Badanie neoadiuwantowego tislelizumabu w połączeniu z lenwatinibem w resekcyjnym raku wątrobowokomórkowym o wysokim ryzyku nawrotu (Neo-LENTIS)

Kryteria włączenia:

1. Dobrowolny udział w badaniu i udzielenie pisemnej świadomej zgody.
2. Wiek od 18 do 75 lat włącznie; płeć męska lub żeńska.
3. Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
4. Funkcja wątroby w klasie A według skali Child-Pugh.
5. Stadium raka wątroby według China Liver Cancer (CNLC) od Ib do IIa.
6. Potwierdzone histologicznie/cytologicznie HCC lub klinicznie rozpoznany pierwotny rak wątrobowokomórkowy zgodnie z przyjętymi kryteriami diagnostycznymi, ze zmianami spełniającymi kryteria resekcji chirurgicznej zdefiniowane w Wytycznych diagnostyki i leczenia pierwotnego raka wątroby (wydanie 2024).
7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według RECIST v1.1.
8. Szacowana długość życia ≥ 6 miesięcy.

9. Prawidłowa funkcja głównych narządów zdefiniowana poniżej, bez przetoczenia składników krwi lub stosowania czynników wzrostu hematopoezy w ciągu 14 dni przed oceną:

   • Hematologia

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,500/mm³
     • Liczba płytek krwi ≥ 100,000/mm³
     • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (9 g/dL)

   • Funkcja wątroby i nerek

     • Kreatynina w surowicy (SCr) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
     • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × GGN
     • AST i/lub ALT ≤ 2,5 × GGN
     • Białko w moczu < 2+; jeśli białko w moczu ≥ 2+, 24-godzinne białko w moczu musi być ≤ 1 g.

10. Prawidłowa funkcja krzepnięcia, bez czynnego krwawienia i bez choroby zakrzepowej:

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN
    • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN
    • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN

11. Wymagania dotyczące antykoncepcji:

    • Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji (np. wkładki domacicznej, doustnych środków antykoncepcyjnych lub prezerwatyw) podczas leczenia w badaniu i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce; muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rejestracją i nie mogą karmić piersią.
    • Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w badaniu.
12. Wykazuje dobrą współpracę i jest w stanie/chce ukończyć wymaganą obserwację.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe obecnego HCC, w tym radioterapia, chemioterapia, jednoczesna radiochemioterapia, inne terapie miejscowe (np. TACE, HAIC) lub wcześniejsza immunoterapia lub terapia celowana.

   Uwaga: Pacjenci z nawrotem po wcześniejszej operacji mogą zostać włączeni; jeśli wcześniej stosowano pooperacyjną terapię uzupełniającą, włączenie jest dozwolone tylko jeśli minęło ≥6 miesięcy od zakończenia terapii uzupełniającej.

2. Znany rak dróg żółciowych, sarkomatoidalny HCC, mieszany rak wątrobowo-żółciowy lub rak włóknisto-blaszkowy; lub jakikolwiek inny aktywny nowotwór złośliwy oprócz HCC w ciągu ostatnich 5 lat lub obecnie (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka szyjki macicy in situ).
3. Nadciśnienie tętnicze niewystarczająco kontrolowane leczeniem hipotensyjnym (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg); lub wywiad nadciśnieniowego przełomu lub encefalopatii nadciśnieniowej.
4. Znana nadwrażliwość na preparaty białkowe makrocząsteczkowe lub znana alergia na tislelizumab, lenwatinib lub którykolwiek z ich składników pomocniczych.
5. Jakakolwiek aktywna choroba autoimmunologiczna lub wywiad choroby autoimmunologicznej (w tym, ale nie ograniczając się do: autoimmunologicznego zapalenia wątroby, śródmiąższowego zapalenia płuc, zapalenia błony naczyniowej oka, zapalenia jelit/okrężnicy, zapalenia wątroby, zapalenia przysadki, zapalenia naczyń, zapalenia nerek, nadczynności tarczycy, niedoczynności tarczycy). Pacjenci z bielactwem lub astmą, która całkowicie ustąpiła w dzieciństwie i nie wymaga interwencji w wieku dorosłym, mogą być kwalifikowani. Pacjenci z astmą wymagającą interwencji medycznej z użyciem leków rozszerzających oskrzela nie są kwalifikowani.
6. Stosowanie leków immunosupresyjnych lub ogólnoustrojowych, lub wchłanialnych miejscowych kortykosteroidów w celach immunosupresyjnych (dawka >10 mg/dzień prednizonu lub równoważna) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
7. Objawowy wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający terapeutycznej paracentezy lub drenażu.

8. Niekontrolowane klinicznie istotne objawy lub choroby serca, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Niewydolność serca w klasie > II według New York Heart Association (NYHA)
   • Niestabilna dławica piersiowa
   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku
   • Klinicznie istotna arytmia nadkomorowa lub komorowa wymagająca leczenia lub interwencji
9. W ciągu ostatnich 3 miesięcy, obecność schorzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak żylaki przełyku, aktywny wrzód żołądka lub dwunastnicy, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, nadciśnienie wrotne lub czynne krwawienie z nieusuniętego guza; lub jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza stwarza ryzyko krwawienia lub perforacji przewodu pokarmowego.
10. Wywiad lub obecność ciężkiego krwawienia (w ciągu 3 miesięcy, objętość krwawienia >30 mL), krwioplucia (w ciągu 4 tygodni, >5 mL świeżej krwi) lub zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu 12 miesięcy (w tym udaru i/lub przemijającego ataku niedokrwiennego).
11. Aktywna infekcja lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badań przesiewowych lub przed pierwszą dawką (dozwolona jest gorączka uznana przez badacza za związaną z nowotworem).
12. Obiektywne dowody wcześniejszego lub obecnego włóknienia płuc, śródmiąższowego zapalenia płuc, pylicy, popromiennego zapalenia płuc, polekowego zapalenia płuc lub ciężkiego upośledzenia funkcji płuc.
13. Wrodzony lub nabyty niedobór odporności, np. zakażenie HIV.
14. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem leku badawczego lub przewidywana potrzeba szczepienia żywą szczepionką podczas badania.
15. Znany wywiad nadużywania leków psychotropowych, alkoholizmu lub używania nielegalnych narkotyków.
16. Przewidywana niemożność lub niechęć do przestrzegania wymaganych procedur, ocen i obserwacji w badaniu (w tym wykonania ocen standardowej opieki nieobjętych badaniem), według oceny badacza.
17. Jakikolwiek inny stan, który według oceny badacza czyni uczestnika nieodpowiednim do badania, w tym czynniki, które mogą prowadzić do przedwczesnego zakończenia badania (np. inne poważne choroby [w tym zaburzenia psychiczne] wymagające leczenia towarzyszącego, ciężkie nieprawidłowości laboratoryjne lub czynniki rodzinne/społeczne, które mogą zagrozić bezpieczeństwu uczestnika lub zbieraniu danych i próbek).