Исследование неоадъювантной терапии тизелизумабом в сочетании с ленватинибом при резектабельном ГЦР с высоким риском рецидива (Neo-LENTIS)

Критерии включения:

1. Добровольное участие в данном исследовании и предоставление письменного информированного согласия.
2. Возраст от 18 до 75 лет включительно; мужской или женский пол.
3. Общий статус по шкале Восточного кооперативного онкологического сообщества (ECOG) 0-1.
4. Функция печени по классификации Чайлд-Пью класса А.
5. Стадия рака печени по китайской классификации (CNLC) Ib до IIa.
6. Гистологически/цитологически подтвержденная ГЦК или клинически диагностированная первичная гепатоцеллюлярная карцинома согласно принятым диагностическим критериям, с поражениями, соответствующими критериям хирургической резекции, определенным в Руководстве по диагностике и лечению первичного рака печени (издание 2024 года).
7. По крайней мере одно измеримое поражение согласно RECIST v1.1.
8. Расчетная продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.

9. Адекватная функция основных органов, как определено ниже, без переливания каких-либо компонентов крови или использования гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до оценки:

   • Гематология

     • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1 500/мм³
     • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³
     • Гемоглобин ≥ 5,6 ммоль/л (9 г/дл)

   • Печеночная и почечная функция

     • Сывороточный креатинин (СКр) ≤ 1,5 × верхнего предела нормы (ВПН) или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
     • Общий билирубин (ОБ) ≤ 1,5 × ВПН
     • АСТ и/или АЛТ ≤ 2,5 × ВПН
     • Белок в моче < 2+; если белок в моче ≥ 2+, суточный белок в моче должен быть ≤ 1 г.

10. Адекватная функция свертывания крови, без активного кровотечения и без тромботического заболевания:

    • Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВПН
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВПН
    • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВПН

11. Требования к контрацепции:

    • Женщины детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы) во время лечения в исследовании и в течение 6 месяцев после последней дозы; должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения и не должны кормить грудью.
    • Мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения в исследовании.
12. Демонстрирует хорошую приверженность и способен/готов выполнить необходимое наблюдение.

Критерии исключения:

1. Предыдущая противоопухолевая терапия по поводу текущей ГЦК, включая лучевую терапию, химиотерапию, одновременную химиолучевую терапию, другие локорегионарные методы лечения (например, TACE, HAIC) или предшествующую иммунотерапию или таргетную терапию.

   Примечание: Пациенты с рецидивом после предшествующей операции могут быть включены; если проводилась предшествующая послеоперационная адъювантная терапия, включение разрешено только если прошло ≥6 месяцев с момента завершения адъювантной терапии.

2. Известная холангиокарцинома, саркоматоидная ГЦК, смешанная гепатоцеллюлярно-холангиоцеллюлярная карцинома или фиброламеллярная карцинома; или любая другая активная злокачественная опухоль, кроме ГЦК, в течение последних 5 лет или одновременно (за исключением излеченной базальноклеточной карциномы кожи и карциномы in situ шейки матки).
3. Артериальная гипертензия, недостаточно контролируемая антигипертензивной терапией (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт. ст.); или история гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
4. Известная гиперчувствительность к препаратам макромолекулярных белков или известная аллергия на тиселизумаб, ленватиниб или любой из их вспомогательных веществ.
5. Любое активное аутоиммунное заболевание или история аутоиммунного заболевания (включая, но не ограничиваясь, аутоиммунным гепатитом, интерстициальной пневмонией, увеитом, энтеритом/колитом, гепатитом, гипофизитом, васкулитом, нефритом, гипертиреозом, гипотиреозом). Пациенты с витилиго или астмой, полностью разрешившейся в детстве и не требующей вмешательства во взрослом возрасте, могут быть подходящими. Пациенты с астмой, требующей медицинского вмешательства с бронходилататорами, не подходят.
6. Использование иммуносупрессивных средств или системных, или абсорбируемых местных кортикостероидов в иммуносупрессивных целях (доза >10 мг/день преднизона или эквивалента) в течение 2 недель до включения.
7. Симптоматический асцит или плевральный выпот, требующие терапевтического парацентеза или дренирования.

8. Неконтролируемые клинически значимые сердечные симптомы или заболевания, включая любое из следующего:

   • Сердечная недостаточность по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) > II класса
   • Нестабильная стенокардия
   • Инфаркт миокарда в течение 1 года
   • Клинически значимая наджелудочковая или желудочковая аритмия, требующая лечения или вмешательства
9. В течение последних 3 месяцев наличие желудочно-кишечных состояний, таких как варикозное расширение вен пищевода, активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, портальная гипертензия или активное кровотечение из неудаленной опухоли; или любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, представляет риск желудочно-кишечного кровотечения или перфорации.
10. История или текущее тяжелое кровотечение (в течение 3 месяцев, объем кровопотери >30 мл), кровохарканье (в течение 4 недель, >5 мл свежей крови) или тромбоэмболические события в течение 12 месяцев (включая инсульт и/или транзиторную ишемическую атаку).
11. Активная инфекция или необъяснимая лихорадка >38,5°C во время скрининга или до первой дозы (лихорадка, которую исследователь считает связанной с опухолью, разрешена).
12. Объективные доказательства предшествующего или текущего легочного фиброза, интерстициальной пневмонии, пневмокониоза, лучевого пневмонита, лекарственного пневмонита или тяжелого нарушения функции легких.
13. Врожденный или приобретенный иммунодефицит, например, ВИЧ-инфекция.
14. Получение живой вакцины в течение 4 недель до введения исследуемого препарата или ожидаемая необходимость в живой вакцинации во время исследования.
15. Известная история злоупотребления психотропными препаратами, алкоголизма или употребления запрещенных наркотиков.
16. Ожидаемая неспособность или нежелание соблюдать необходимые процедуры исследования, оценки и наблюдения (включая выполнение стандартных обследований, не покрываемых исследованием), по мнению исследователя.
17. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает субъекта непригодным для исследования, включая факторы, которые могут привести к преждевременному прекращению исследования (например, другие серьезные заболевания [включая психические расстройства], требующие сопутствующего лечения, тяжелые лабораторные отклонения или семейные/социальные факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или сбор данных и образцов).