Studie neoadjuvantní léčby tislelizumabem a lenvatinibem u resekovatelného HCC s vysokým rizikem recidivy

Kriteria pro zařazení:

1. Dobrovolně se účastní této studie a poskytuje písemný informovaný souhlas.
2. Věk 18 až 75 let včetně; muž nebo žena.
3. Výkonnostní stav (PS) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.
4. Funkce jater třídy A podle Child-Pugh.
5. Stadium rakoviny jater podle China Liver Cancer (CNLC) Ib až IIa.
6. Histologicky/cytologicky potvrzený HCC nebo klinicky diagnostikovaný primární hepatocelulární karcinom podle přijatých diagnostických kritérií, s ložisky splňujícími kritéria pro chirurgickou resekci podle Pokynů pro diagnostiku a léčbu primárního karcinomu jater (vydání 2024).
7. Alespoň jedno měřitelné ložisko podle RECIST v1.1.
8. Odhadovaná délka života ≥ 6 měsíců.

9. Adekvátní funkce hlavních orgánů, jak je definováno níže, bez transfuze jakýchkoli krevních složek nebo použití růstových faktorů krvetvorby do 14 dnů před hodnocením:

   • Hematologie

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm³
     • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm³
     • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l (9 g/dl)

   • Jaterní a renální funkce

     • Koncentrace kreatininu v séru (SCr) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vzorec Cockcroft-Gault)
     • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
     • AST a/nebo ALT ≤ 2,5 × ULN
     • Bílkovina v moči < 2+; pokud je bílkovina v moči ≥ 2+, musí být 24hodinová bílkovina v moči ≤ 1 g.

10. Adekvátní funkce srážení krve, bez aktivního krvácení a bez trombotického onemocnění:

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN
    • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
    • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN

11. Požadavky na antikoncepci:

    • Ženy v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce (např. nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy) během léčby ve studii a po dobu 6 měsíců po poslední dávce; musí mít negativní test na těhotenství v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením a nesmí kojit.
    • Muži s partnery v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii.
12. Prokazuje dobrou spolupráci a je schopen/ochoten dokončit požadované sledování.

Kriteria pro vyloučení:

1. Předchozí protinádorová léčba pro současný HCC, včetně radioterapie, chemoterapie, současné chemoradioterapie, jiných lokoregionálních terapií (např. TACE, HAIC) nebo předchozí imunoterapie nebo cílené terapie.

   Poznámka: Pacienti, u kterých došlo k recidivě po předchozí operaci, mohou být zařazeni; pokud byla podána předchozí pooperační adjuvantní terapie, je zařazení povoleno pouze tehdy, pokud uplynulo ≥ 6 měsíců od dokončení adjuvantní terapie.

2. Známý cholangiokarcinom, sarkomatoidní HCC, smíšený hepatocelulárně-cholangiocelulární karcinom nebo fibrolamelární karcinom; nebo jakýkoli jiný aktivní maligní nádor kromě HCC v posledních 5 letech nebo současně (s výjimkou vyléčeného bazocelulárního karcinomu kůže a karcinomu děložního hrdla in situ).
3. Hypertenze nedostatečně kontrolovaná antihypertenzní léčbou (systolický krevní tlak ≥ 140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 90 mmHg); nebo anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
4. Známá přecitlivělost na makromolekulární proteinové přípravky nebo známá alergie na tislelizumab, lenvatinib nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
5. Jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění (včetně, ale nejen, autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy/kolitidy, hepatitidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy).
   Pacienti s vitiligem nebo astmatem, které se úplně vyřešilo v dětství a v dospělosti nevyžaduje zásah, mohou být způsobilí.
   Pacienti s astmatem vyžadujícím lékařský zásah s bronchodilatátory nejsou způsobilí.
6. Použití imunosupresiv nebo systémových nebo absorbovatelných topických kortikosteroidů pro imunosupresivní účely (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) do 2 týdnů před zařazením.
7. Symptomatická ascites nebo pleurální výpotek vyžadující terapeutickou paracentézu nebo drenáž.

8. Nekontrolované klinicky významné srdeční příznaky nebo onemocnění, včetně kterékoli z následujících:

   • Srdeční selhání podle New York Heart Association (NYHA) stupně > II
   • Nestabilní angina pectoris
   • Infarkt myokardu do 1 roku
   • Klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo zásah
9. V posledních 3 měsících přítomnost gastrointestinálních stavů, jako jsou jícnové varixy, aktivní žaludeční nebo duodenální vřed, ulcerózní kolitida, portální hypertenze nebo aktivní krvácení z neresekovaného tumoru; nebo jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele představuje riziko gastrointestinálního krvácení nebo perforace.
10. Anamnéza nebo současné závažné krvácení (do 3 měsíců, objem krvácení > 30 ml), hemoptýza (do 4 týdnů, > 5 ml čerstvé krve) nebo tromboembolické příhody do 12 měsíců (včetně cévní mozkové příhody a/nebo přechodné ischemické ataky).
11. Aktivní infekce nebo nevysvětlitelná horečka > 38,5 °C během screeningu nebo před první dávkou (horečka, kterou vyšetřovatel posoudí jako související s nádorem, je povolena).
12. Objektivní důkazy o předchozí nebo současné plicní fibróze, intersticiální pneumonii, pneumokonióze, radiační pneumonitidě, pneumonitidě související s léčbou nebo těžce narušené funkci plic.
13. Vrozená nebo získaná imunodeficience, jako je infekce HIV.
14. Podání živé vakcíny do 4 týdnů před podáním studijního léku nebo očekávaná potřeba živé vakcinace během studie.
15. Známá anamnéza zneužívání psychotropních léků, alkoholismu nebo užívání nelegálních drog.
16. Podle posouzení vyšetřovatele očekávaná neschopnost nebo neochota dodržovat požadované studijní postupy, hodnocení a sledování (včetně dokončení standardních hodnocení, která nejsou hrazena studií).
17. Jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro studii, včetně faktorů, které mohou vést k předčasnému ukončení studie (např. jiná závažná onemocnění [včetně psychiatrických poruch] vyžadující souběžnou léčbu, závažné laboratorní abnormality nebo rodinné/sociální faktory, které mohou ohrozit bezpečnost subjektu nebo sběr dat a vzorků).