Estudo exploratório de células T MSLN-CAR secretando nanoanticorpo PD1/CTLA-4 para o tratamento de tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico histológico ou citológico de tumores sólidos avançados, como câncer de pulmão de células não pequenas e mesotelioma;
• Os pacientes devem ter falhado nas terapias médicas anticâncer padrão estabelecidas;
• Maior ou igual a 18 anos de idade e menor ou igual a 70 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado;
• Expectativa de vida ≥3 meses；
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1；
• A coloração do MSLN deve ser superior a 50% das células do tecido tumoral e com expressão aparente na membrana. A expressão PD-L1 deve ser positiva. O tecido obtido para a biópsia deve ter ≤3 anos antes da inscrição para triagem ；

• Função satisfatória dos órgãos e da medula óssea, conforme definido pelo seguinte:

  1. Função adequada da medula óssea na opinião do investigador para quimioterapia depletora de linfócitos: a contagem absoluta de neutrófilos deve ser maior que ≥ 1,5×10^9/L, a contagem de linfócitos deve ser maior que ≥ 0,5×10^9/L, as plaquetas devem ser maior que ≥ 90×10^9/L, a hemoglobina deve ser maior que ≥ 90g/L sem transfusão em 7 dias ou dependência de EPO;
  2. A bilirrubina total deve ser menor ou igual a duas vezes (≤2,0x) o limite superior normal institucional; transaminases, alanina aminotransferase (ALT) sérica ou aspartato aminotransferase (AST), devem ser menores ou iguais a 2,5 vezes (≤2,5x) o limite superior normal institucional (≤2,5x se houver metástase hepática);
  3. A creatinina deve ser menor ou igual a uma vez e meia (≤ 1,5x) o limite superior normal institucional ou TFGe ≥ 60ml/min/1,73m^2 [eGFR = 186 × （idade） -0,203 × SCr-1,154 （mg / dl）, para feminino, a TFGe deve ser cronometrada em 0,742];
  4. Razão normalizada internacional (INR) ou o PT não é maior que uma vez e meia (≤ 1,5) o limite superior do normal;
  5. Função pulmonar: dispneia grau 1 CTCAE ≤ e SaO2≥ 91%;
  6. Função cardíaca: a fração de ejeção cardíaca (FEVE) deve ser superior a cinquenta por cento (≥50%) por ecocardiograma ou MUGA um mês antes da inscrição.
• Os indivíduos devem ter doença mensurável conforme definido pelos critérios RECIST 1.1;
• Os sujeitos compreendem suficientemente o ensaio e assinam voluntariamente o consentimento informado;
• Indivíduos do sexo masculino e feminino concordam em usar métodos contraceptivos aprovados (por ex. pílulas anticoncepcionais, dispositivo de barreira, dispositivo intrauterino, abstinência) durante o estudo e por pelo menos 12 meses após a última dose da infusão de células do estudo e até que nenhuma célula CAR-T possa ser detectada após dois testes PCR consecutivos.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia com terapia direcionada ou terapia celular contra MSLN；
• Terapia prévia com qualquer terapia genética (incluindo terapia com células CAR-T) ou qualquer terapia com células T no país e no exterior;
• Bactérias ativas, infecção viral ou fúngica, e não contidas após terapia anti-infecciosa (resultados positivos no sangue ≤72 horas antes da infusão);
• O paciente é positivo para Sífilis, Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Hepatite B ativa (HBsAg reativo) ou Hepatite C (RNA do HCV (qualitativo) é detectado);
• O paciente tem uma condição médica, como doença autoimune ou transplante de órgão, que requer terapia sistêmica crônica com esteróides ou qualquer outra forma de medicação imunossupressora;
• História de doença cardíaca ou pulmonar grave, incluindo hipertensão que não pode ser controlada por medicação, e qualquer uma das condições ocorridas nos últimos 6 meses: insuficiência cardíaca congestiva (classificação funcional da New York Heart Association ≥3), angioplastia cardíaca e stents, infarto do miocárdio , angina instável ou outra doença cardíaca clinicamente significativa;
• Metástases e/ou patologias clinicamente relevantes detectáveis ​​no sistema nervoso central (SNC), como epilepsia/convulsão, isquemia/hemorragia cerebral, demência, doença cerebelar ou doença autoimune que afeta o sistema nervoso central；
• O paciente tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, como doença neurótica, psiquiátrica, imunológica, metabólica e infecciosa, em qualquer terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo. estudo, ou não é do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento;

• O paciente tem história conhecida de malignidade hematológica ou de outro tumor sólido primário maligno concomitantemente, com exceção de:

  1. Pacientes com câncer cervical ou de mama in situ sem evidência de doença por ≥ 3 anos após tratamentos curativos;
  2. Pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de câncer in situ sem evidência de doença por ≥5 anos;
• Teve quimioterapia, radioatividade, moléculas pequenas, terapia biológica contra o câncer, imunoterapia ou outros medicamentos experimentais nas 2 semanas anteriores ao início do estudo;
• Mulheres grávidas ou amamentando;
• Os investigadores acham que o paciente tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do paciente durante toda a duração do estudo e na cooperação com os requisitos do estudo, não controlado condições médicas, psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas, ou não é do melhor interesse do paciente participar.