Поисковое исследование Т-клеток MSLN-CAR, секретирующих наноантитела к PD1/CTLA-4, для лечения запущенных солидных опухолей

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологический или цитологический диагноз распространенных солидных опухолей, таких как немелкоклеточный рак легких и мезотелиома;
• Пациенты, должно быть, не смогли пройти стандартную медицинскую противораковую терапию;
• Возраст старше или равен 18 годам и младше или равен 70 годам на день подписания информированного согласия;
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев；
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1;
• Окрашивание MSLN должно происходить более чем на 50% клеток опухолевой ткани и с явной экспрессией в мембране. Экспрессия PD-L1 должна быть положительной. Ткани, полученные для биопсии, должны быть старше 3 лет до включения в скрининг;

• Удовлетворительная функция органов и костного мозга определяется следующим:

  1. Адекватная функция костного мозга, по мнению исследователя, для химиотерапии, разрушающей лимфоциты: абсолютное количество нейтрофилов должно быть больше ≥ 1,5×10^9/л, количество лимфоцитов должно быть больше ≥ 0,5×10^9/л, тромбоциты должны быть более ≥ 90×10^9/л, гемоглобин должен быть выше ≥ 90 г/л без переливания в течение 7 дней или зависимости от ЭПО;
  2. Общий билирубин должен быть меньше или равен двукратному (≤2,0x) верхнему нормальному институциональному пределу; трансаминазы, сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ), должны быть в 2,5 раза меньше (<2,5x) верхнего предела институциональной нормы (<2,5x при наличии метастазов в печени);
  3. Уровень креатинина должен быть меньше или равен полуторакратному (≤ 1,5x) верхнему пределу институциональной нормы или рСКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м^2. [рСКФ=186×(возраст)-0,203×SCr-1,154(мг/дл), для у женщин рСКФ должна быть рассчитана на 0,742];
  4. Международное нормализованное отношение (МНО) или ПВ не превышает более чем в полтора раза (≤ 1,5) верхней границы нормы;
  5. Функция легких: ≤ одышка 1 степени по CTCAE и SaO2≥ 91%;
  6. Сердечная функция: фракция сердечного выброса (ФВЛЖ) должна быть более пятидесяти процентов (≥50%) по данным эхокардиограммы или MUGA за месяц до включения в исследование.
• Субъекты должны иметь измеримое заболевание, как определено критериями RECIST 1.1;
• Субъекты в достаточной степени понимают суть исследования и охотно подписывают информированное согласие;
• Субъекты мужского и женского пола соглашаются использовать утвержденные методы контрацепции (например, противозачаточные таблетки, барьерное устройство, внутриматочная спираль, воздержание) во время исследования и в течение как минимум 12 месяцев после последней дозы инфузии исследуемых клеток и до тех пор, пока после двух последовательных ПЦР-тестов не будут обнаружены CAR-T-клетки.

Критерий исключения:

• Предыдущая терапия таргетной терапией или клеточной терапией против MSLN；
• Предыдущая терапия любой генной терапией (включая терапию CAR-T-клетками) или любой терапией T-клеток дома и за рубежом;
• Активные бактерии, вирусная или грибковая инфекция, не содержавшиеся после проведения противоинфекционной терапии (положительные результаты в крови за 72 ч до инфузии);
• У пациента положительный результат на сифилис, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), активный гепатит B (реактивный HBsAg) или гепатит C (обнаружена РНК HCV (качественный);
• У пациента есть заболевание, такое как аутоиммунное заболевание или трансплантация органов, которое требует хронической системной стероидной терапии или любой другой формы иммунодепрессантов;
• Тяжелые заболевания сердца или легких в анамнезе, включая гипертонию, которую невозможно контролировать медикаментозно, и любое из состояний, возникших в течение последних 6 месяцев: застойная сердечная недостаточность (функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≥3), сердечная ангиопластика и стенты, инфаркт миокарда. нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца;
• Обнаруживаемые клинически значимые метастазы и/или патологии центральной нервной системы (ЦНС), такие как эпилепсия/судороги, ишемия головного мозга/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или аутоиммунное заболевание, поражающее центральную нервную систему;
• У пациента в анамнезе или в настоящее время имеются признаки какого-либо состояния, например невротического, психиатрического, иммунного, метаболического или инфекционного заболевания, приема какой-либо терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента в течение всего периода исследования. исследование, или участие в нем, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам пациента;

• У пациента в анамнезе имеется гематологическое злокачественное новообразование или одновременно наличие другой злокачественной первичной солидной опухоли, за исключением:

  1. Пациенты с раком шейки матки in situ или раком молочной железы без признаков заболевания в течение ≥ 3 лет после радикального лечения;
  2. Пациенты, перенесшие успешную окончательную резекцию рака in situ без признаков заболевания в течение ≥5 лет;
• Проходил химиотерапию, радиоактивные препараты, низкомолекулярные препараты, биологическую терапию рака, иммунотерапию или другие исследуемые препараты в течение 2 недель до начала исследования;
• Беременные или кормящие женщины;
• Исследователи полагают, что у пациента в анамнезе или в настоящее время имеются доказательства какого-либо состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования и сотрудничеству с требованиями исследования, неконтролируемо. медицинских, психологических, семейных, социологических или географических условий или участие в нем не отвечает интересам пациента.