Studio esplorativo sulle cellule T MSLN-CAR che secernono nanoanticorpo PD1/CTLA-4 per il trattamento dei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere una diagnosi istologica o citologica di tumori solidi avanzati, come il cancro del polmone non a piccole cellule e il mesotelioma;
• I pazienti devono aver fallito le terapie mediche antitumorali standard stabilite;
• Età maggiore o uguale a 18 anni e età inferiore o uguale a 70 anni al momento della firma del consenso informato;
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1;
• La colorazione della MSLN deve essere superiore al 50% delle cellule nel tessuto tumorale e con espressione evidente nella membrana. L'espressione di PD-L1 deve essere positiva. Il tessuto ottenuto per la biopsia deve essere di età inferiore a 3 anni prima dell'arruolamento per lo screening;

• Funzione soddisfacente degli organi e del midollo osseo come definita da quanto segue:

  1. Adeguata funzionalità del midollo osseo secondo il parere dello sperimentatore per la chemioterapia di deplezione dei linfociti: la conta assoluta dei neutrofili deve essere maggiore di ≥ 1,5×10^9/L, la conta dei linfociti deve essere maggiore di ≥ 0,5×10^9/L, le piastrine devono essere maggiore di ≥ 90×10^9/L, l'emoglobina deve essere maggiore di ≥ 90 g/L senza trasfusione entro 7 giorni o dipendenza da EPO;
  2. La bilirubina totale deve essere inferiore o uguale a due volte (≤2,0x) il limite superiore normale istituzionale; le transaminasi, l'alanina aminotransferasi sierica (ALT) o l'aspartato aminotransferasi (AST), devono essere inferiori o uguali a 2,5 volte (≤2,5x) il limite superiore normale istituzionale (≤2,5x se sono presenti metastasi epatiche);
  3. La creatinina deve essere inferiore o uguale a una volta e mezza (≤ 1,5x) il limite superiore normale istituzionale o eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^2 [eGFR=186×（età）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, per nelle donne l'eGFR dovrebbe essere cronometrato di 0,742];
  4. Il rapporto internazionale normalizzato (INR) o PT non è superiore a una volta e mezza (≤ 1,5) il limite superiore della norma;
  5. Funzionalità polmonare: dispnea di grado 1 CTCAE e SaO2≥ 91%;
  6. Funzione cardiaca: la frazione di eiezione cardiaca (LVEF) deve essere superiore al cinquanta per cento (≥50%) mediante ecocardiogramma o MUGA un mese prima dell'arruolamento.
• I soggetti devono avere una malattia misurabile come definito dai criteri RECIST 1.1;
• I soggetti comprendono sufficientemente lo studio e firmano volentieri il consenso informato;
• I soggetti di sesso maschile e femminile accettano di utilizzare metodi contraccettivi approvati (ad es. pillola anticoncezionale, dispositivo di barriera, dispositivo intrauterino, astinenza) durante lo studio e per almeno 12 mesi dopo l'ultima dose dell'infusione di cellule in studio e fino a quando non è possibile rilevare cellule CAR-T dopo due test PCR consecutivi.

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente con terapia mirata o terapia cellulare contro MSLN；
• Terapia precedente con qualsiasi terapia genica (inclusa la terapia con cellule CAR-T) o qualsiasi terapia con cellule T in patria e all'estero;
• Batteri attivi, infezione virale o fungina e non contenuti dopo la terapia antinfettiva (risultati positivi nel sangue ≤72 ore prima dell'infusione);
• Il paziente è positivo per la sifilide, il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), l'epatite B attiva (HBsAg reattivo) o l'epatite C (rilevato HCV RNA (qualitativo));
• Il paziente ha una condizione medica come una malattia autoimmune o un trapianto di organi che richiede una terapia steroidea sistemica cronica o qualsiasi altra forma di farmaco immunosoppressore;
• Anamnesi di grave malattia cardiaca o polmonare, inclusa ipertensione che non può essere controllata dai farmaci, e una qualsiasi delle condizioni verificatesi negli ultimi 6 mesi: insufficienza cardiaca congestizia (classificazione funzionale della New York Heart Association ≥ 3), angioplastica cardiaca e stent, infarto del miocardio , angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa;
• Metastasi clinicamente rilevanti del sistema nervoso centrale (SNC) e/o patologie come epilessia/convulsioni, ischemia/emorragia cerebrale, demenza, malattia cerebellare o malattia autoimmune che colpisce il sistema nervoso centrale;
• Il paziente ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione come malattie nevrotiche, psichiatriche, immunitarie, metaboliche e infettive, su qualsiasi terapia, o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio studio, o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante;

• Il paziente ha una storia nota di tumore maligno ematologico o di un altro tumore solido primario maligno contemporaneamente, ad eccezione di:

  1. Pazienti con cancro cervicale in situ o cancro al seno senza evidenza di malattia per ≥ 3 anni dopo trattamenti curativi;
  2. Pazienti sottoposti con successo a resezione definitiva del cancro in situ senza evidenza di malattia per ≥ 5 anni;
• Ha subito chemioterapia, radioattivi, piccole molecole, terapia biologica contro il cancro, immunoterapia o altri farmaci sperimentali nelle 2 settimane precedenti l'inizio dello studio;
• Donne incinte o che allattano;
• Gli investigatori ritengono che il paziente abbia una storia o evidenze attuali di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio e la cooperazione con i requisiti dello studio, incontrollata condizioni mediche, psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche, o non è nel migliore interesse del paziente partecipare.