Células-tronco mesenquimais com hipotermia terapêutica para bebês com encefalopatia hipóxica iscêmica perinatal (SiSTEM-NEO)

A encefalopatia hipóxica-isquêmica perinatal (HIE) é uma das principais causas de morte neonatal e incapacidade a longo prazo em todo o mundo. A hipotermia terapêutica (TH) é o padrão estabelecido de atendimento para bebês de termo e curto prazo com HIE moderado a grave. Grandes ensaios randomizados e revisões sistemáticas demonstraram que a TH reduz significativamente o resultado combinado da morte ou a principal incapacidade do desenvolvimento neurológico aos 18 meses de idade (risco relativo 0,75; intervalo de confiança de 95% 0,68-0,83). No entanto, apesar desse benefício, muitos bebês continuam a ter resultados ruins. É importante ressaltar que uma metanálise recente indicou que, nos países da renda média alta, o efeito de TH foi menor e não atingiu significância estatística (RR 0,67; intervalo de confiança de 95% 0,41-1,09), sublinhando a necessidade de tratamentos adjuvantes eficazes.

As células -tronco mesenquimais (MSCs) derivadas da geléia de Wharton do cordão umbilical humano emergiram como uma terapia adjuvante promissora. Estudos pré-clínicos demonstram que as CTMs exercem efeitos neuroprotetores e regenerativos por mecanismos anti-inflamatórios, anti-apoptóticos e tróficos. Estudos clínicos de fase inicial de sangue do cordão umbilical ou MSC em HIE neonatal demonstraram viabilidade e segurança aceitável, com sinais sugerindo uma melhor recuperação neurológica. No entanto, os ensaios controlados testando especificamente as CTMs após a conclusão do TH em neonatos estão faltando.

Este estudo é um estudo piloto, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo para avaliar a viabilidade, segurança e eficácia potencial de infusões intravenosas repetidas das MSCs alogênicas derivadas de gelatina de Wharton em neonatos com HIE perinatal moderado a grave que concluiu TH. Quarenta bebês (idade gestacional ≥34 semanas, idade pós -natal ≤10 dias) serão randomizados na proporção de 1: 1 para receber MSCs ou placebo.

O grupo de intervenção receberá três doses intravenosas de MSCs (células 1 × 10^7/kg por dose, suspensas em solução salina normal) administradas por aproximadamente 30 minutos. O grupo controle receberá volumes equivalentes de placebo (solução salina normal). Bebês, pais e médicos de tratamento permanecerão cegos à alocação.

Todos os produtos celulares são preparados em uma instalação limpa compatível com GMP com rigoroso teste de controle de qualidade, incluindo esterilidade, endotoxina, micoplasma, viabilidade, morfologia, imunofenótipo e cariótipo. O tecido placentário doador passa por uma triagem padrão de doenças infecciosas.

Os participantes serão monitorados continuamente durante e após a infusão na unidade de terapia intensiva neonatal. Os desfechos de segurança pré -especificados incluem febre, sepse, instabilidade hemodinâmica, controle de convulsões, insuficiência hepática aguda, lesão renal aguda, trombose e morte. Um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB) revisará os dados intermediários de segurança a 25%, 50% e 75% de inscrição e 50% do acompanhamento de 1 ano. As regras de parada predefinida serão aplicadas se questões significativas de segurança forem identificadas.

O desfecho primário é o composto de morte ou incapacidade neurodesenvolvimento aos 1 ano de idade, definida por escalas de Bayley do desenvolvimento infantil e de criança, quarta edição (BSID-IV), linguagem ou escores motores <70. Os resultados secundários incluem resultados hospitalares, ressonância magnética cerebral em 1 mês (pontuada por critérios WEEKE), formação de anticorpos HLA aos 9 a 12 meses e status de desenvolvimento neurológico em 2 anos.

Este estudo piloto foi projetado para estabelecer viabilidade, avaliar a segurança e gerar estimativas de eficácia preliminares para informar futuros ensaios multicêntricos. Todos os bebês receberão o atendimento TH e acompanhamento padrão, com a terapia de investigação dada somente após o resfriamento para testar se as CTMs podem reduzir ainda mais a morte ou a incapacidade nessa população de alto risco.