Células madre mesenquimales con hipotermia terapéutica para bebés con encefalopatía hipóxica perinatal (SiSTEM-NEO)

La encefalopatía hipóxica perinatal (HIE) es una causa importante de muerte neonatal y discapacidad a largo plazo en todo el mundo. La hipotermia terapéutica (TH) es el estándar de atención establecido para los bebés a término y a corto plazo con HIE moderado a severo. Grandes ensayos aleatorios y revisiones sistemáticas han demostrado que TH reduce significativamente el resultado combinado de muerte o discapacidad de desarrollo neurológico mayor a los 18 meses de edad (riesgo relativo 0.75; intervalo de confianza del 95% 0.68-0.83). Sin embargo, a pesar de este beneficio, muchos bebés continúan teniendo malos resultados. Es importante destacar que un metaanálisis reciente indicó que en los países de ingresos medios medianos, el efecto de TH fue menor y no alcanzó significación estadística (RR 0.67; intervalo de confianza del 95% 0.41-1.09), subrayando la necesidad de tratamientos complementarios efectivos.

Las células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la gelatina de Wharton del cordón umbilical humano han surgido como una terapia complementaria prometedora. Los estudios preclínicos demuestran que las MSC ejercen efectos neuroprotectores y regenerativos a través de mecanismos antiinflamatorios, antiapoptóticos y tróficos. Los estudios clínicos de fase temprana de la sangre del cordón umbilical o los productos MSC en HIE neonatal han demostrado viabilidad y seguridad aceptable, con señales que sugieren una recuperación neurológica mejorada. Sin embargo, faltan ensayos controlados específicamente que prueben MSC después de completar TH en recién nacidos.

Este estudio es un ensayo piloto, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la viabilidad, la seguridad y la eficacia potencial de las infusiones intravenosas repetidas de las MSC alogénicas derivadas de gelatina de Wharton en recién nacidos con HIE perinatal moderado a severo que han completado el TH. Cuarenta bebés (edad gestacional ≥34 semanas, edad postnatal ≤10 días) se asignarán al azar en una relación 1: 1 para recibir MSC o placebo.

El grupo de intervención recibirá tres dosis intravenosas de MSC (1 × 10^7 células/kg por dosis, suspendida en solución salina normal) administradas durante aproximadamente 30 minutos. El grupo de control recibirá volúmenes equivalentes de placebo (solución salina normal). Los bebés, los padres y los médicos tratados permanecerán cegados a la asignación.

Todos los productos celulares se preparan en una instalación de sala limpia compatible con GMP con rigurosas pruebas de control de calidad, que incluyen esterilidad, endotoxina, micoplasma, viabilidad, morfología, inmunofenotipo y cariotipo. El tejido placentario de los donantes sufre el detección estándar de enfermedades infecciosas.

Los participantes serán monitoreados continuamente durante y después de la infusión en la unidad de cuidados intensivos neonatales. Los puntos finales de seguridad preespecificados incluyen fiebre, sepsis, inestabilidad hemodinámica, control de convulsiones, insuficiencia hepática aguda, lesión renal aguda, trombosis y muerte. Una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) revisará los datos de seguridad provisionales al 25%, 50% y el 75% de inscripción, y al 50% del seguimiento de 1 año. Se aplicarán reglas de detención predefinidas si se identifican importantes preocupaciones de seguridad.

El resultado primario es el compuesto de la muerte o la discapacidad del desarrollo neurológico al 1 año de edad, definido por las escalas de Bayley de desarrollo infantil y de niños pequeños, cuarta edición (BSID-IV) cognitiva, lenguaje o puntajes motores <70. Los resultados secundarios incluyen resultados hospitalarios, resonancia magnética cerebral a 1 mes (calificada por los criterios de Weeke), la formación de anticuerpos HLA a los 9-12 meses y el estado de desarrollo neurológico a los 2 años.

Este ensayo piloto está diseñado para establecer viabilidad, evaluar la seguridad y generar estimaciones de eficacia preliminares para informar los futuros ensayos multicéntricos. Todos los bebés recibirán TH y atención de seguimiento estándar, con la terapia de investigación administrada solo después del enfriamiento para probar si las MSC pueden reducir aún más la muerte o la discapacidad en esta población de alto riesgo.