Quimioterapia mais vacinação para tratar o linfoma de células do manto
Estudo Piloto de Vacina Idiotípica e Quimioterapia EPOCH-Rituximabe em Linfoma de Células do Manto Não Tratado
Este estudo avaliará a segurança e a eficácia de uma vacina experimental contra o câncer para o linfoma de células do manto, uma forma de câncer dos glóbulos brancos chamados linfócitos. Embora os tratamentos padrão para o linfoma possam alcançar a remissão da doença, nenhum deles oferece a cura.
Pacientes com linfoma de células do manto com 18 anos ou mais que não foram tratados anteriormente com quimioterapia podem participar deste estudo. Os candidatos serão selecionados para elegibilidade com um histórico médico e exame físico. Outros exames que podem ser necessários incluem exames de sangue e urina; estudos de função pulmonar; exames de imagem, como ressonância magnética, tomografia computadorizada e raios-X; e biópsia (remoção cirúrgica de uma pequena amostra de tecido) de tumor, medula óssea ou outro tecido.
Os pacientes inscritos no estudo iniciarão o tratamento com quimioterapia destinada a reduzir a doença ao mínimo, ou seja, alcançar a remissão ou diminuir o tumor o máximo possível. A quimioterapia será administrada em nível ambulatorial durante um período de cerca de 12 a 18 semanas em ciclos de 3 semanas da seguinte forma: prednisona por via oral nos dias 1 a 5; etoposido, doxorrubicina e vincristina por via intravenosa através de (uma veia) nos dias 1 a 5; e ciclofosfamida por via intravenosa no dia 5. A partir do dia 6, os pacientes não recebem quimioterapia por 16 dias. Além disso, um anticorpo chamado rituximab, que se liga às células do linfoma e pode aumentar a eficácia da quimioterapia, será administrado no primeiro dia do ciclo. Os pacientes também receberão uma proteína chamada fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) começando no dia 6 do ciclo e continuando até que a contagem de glóbulos brancos se recupere ou até o dia 19. O G-CSF é produzido naturalmente pela medula óssea e pode estimular o sistema imunológico. Os medicamentos quimioterápicos e o rituximabe são infundidos na veia por meio de uma bomba portátil leve, que os pacientes são ensinados a usar. Os pacientes também são ensinados a aplicar injeções de G-CSF sob a pele, semelhantes às injeções de insulina.
A primeira vacinação será administrada pelo menos 3 meses após o término da quimioterapia e será repetida a cada 4 semanas até um máximo de 5 vacinações. As vacinas serão dadas na clínica. Os pacientes também receberão injeções diárias de fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), um fator de crescimento produzido naturalmente pela medula óssea que pode estimular o sistema imunológico. Estas injeções serão administradas no dia da vacinação e nos 3 dias seguintes.
Quando a terapia da vacina estiver concluída, os pacientes que foram tratados com sucesso serão acompanhados com visitas clínicas periódicas para exames e testes de acompanhamento. Os pacientes nos quais o linfoma não desapareceu totalmente ou que apresentam recorrência da doença serão informados sobre outras possibilidades de tratamento....
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Fundo:
- O linfoma de células do manto apresenta um desafio clínico particular porque é agressivo e incurável com quimioterapia. Assim, novas abordagens de tratamento são necessárias.
- Em linfomas de células do centro folicular, outra doença incurável, evidências recentes sugerem que remissões moleculares completas podem ser alcançadas após vacinação idiotípica em pacientes que atingiram doença residual mínima com quimioterapia combinada.
- Esses resultados sugerem que as vacinas idiotípicas podem ser capazes de induzir uma resposta imune clinicamente significativa contra o linfoma.
Objetivos.
- Avaliar se a vacinação com etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe (EPOCH-R)/idiotipo está associada a uma sobrevida mediana livre de progressão consistente com 36 meses;
- Avaliar se o rituximabe afeta a geração de imunidade de células T contra o idiotipo.
- Comparar a imunidade das células T usando dois métodos diferentes de isolamento da proteína idiotípica.
Elegibilidade:
- Diagnóstico tecidual do linfoma de células do manto.
- Idade maior ou igual a 18 anos.
- Não tratada anteriormente com quimioterapia citotóxica. Todas as fases da doença.
- Linfonodos maiores ou iguais a 2 cm acessíveis para biópsia/colheita ou maiores que 1000/microl de células tumorais circulantes no sangue.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 3.
Projeto:
- No presente estudo, propomos investigar a eficácia do tratamento com vacina idiotípica em pacientes não tratados previamente com linfomas de células do manto. Para atingir doença residual mínima, os pacientes receberão 6 ciclos de quimioterapia EPOCH e rituximabe (EPOCH-R) seguidos por 5 injeções de vacina idiotípica.
- Este estudo concluiu o recrutamento de 26 pacientes e o estudo foi encerrado em 18/04/2022.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
- CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
Diagnóstico tecidual de linfoma de células do manto (confirmado no Laboratório de Patologia). A variante de célula blástica será elegível.
Idade maior ou igual a 18.
Não tratada anteriormente com quimioterapia citotóxica. Os pacientes podem ter recebido radiação local ou um curso curto de esteróides para controle dos sintomas.
Todas as fases da doença.
Linfonodos maiores ou iguais a 2 cm acessíveis para biópsia/colheita ou maiores que 1000/microlitros de células tumorais circulantes no sangue.
Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 3.
Função adequada dos principais órgãos (creatinina sérica 1,5 mg/dl ou depuração de creatinina superior a 60 ml/min; bilirrubina inferior a 2 mg/dl (total), exceto inferior a 5 mg/dl em pacientes com síndrome de Gilbert definida por mais de 80% não conjugado; contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior que 1.000 e plaquetas maior que 100.000), a menos que haja comprometimento devido ao envolvimento de órgãos por linfoma.
Nenhuma doença cardíaca isquêmica sintomática ativa, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congestiva no último ano. Se a aquisição multigatada (MUGA) for obtida, a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) deve exceder 40%.
Capacidade de dar consentimento informado.
CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:
Anticorpos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou presença do antígeno de superfície da hepatite B.
Grávida ou lactante.
Malignidade anterior nos últimos 5 anos, exceto carcinoma escamoso ou basocelular ou tratamento curativo in situ do colo do útero.
Envolvimento do sistema nervoso central por linfoma.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe
Etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe (EPOCH-R) seguidos de vacina idiotípica e fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF).
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EPOCH-R por 6 ciclos
Outros nomes:
Fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) mensalmente com a vacina por 5 doses
Outros nomes:
1 injeção de vacina mensalmente para 5 doses
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência mediana livre de progressão (PFS) em participantes tratados com etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe (EPOCH-R)
Prazo: Dos participantes na data do estudo até a data da recaída ou progressão da doença, morte ou data do último acompanhamento, avaliados até 245,8 meses
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PFS é o tempo desde a data do estudo até a recidiva ou progressão da doença, morte ou data do último acompanhamento.
A progressão foi medida pelo International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphoma e é definida como ≥50% de aumento do nadir na soma dos produtos dos maiores diâmetros (SPD) de qualquer nódulo previamente envolvido ou o aparecimento de qualquer novo lesão.
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Dos participantes na data do estudo até a data da recaída ou progressão da doença, morte ou data do último acompanhamento, avaliados até 245,8 meses
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Porcentagem de participantes com resposta de anticorpos à vacina idiotípica
Prazo: Semanas 12 a 32
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Participantes com uma resposta imune à vacina idiotípica medida por ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) para detectar a ligação do anticorpo às células tumorais.
A resposta positiva foi definida como um aumento de pelo menos quatro vezes no título de anticorpos.
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Semanas 12 a 32
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes cujo câncer diminui ou desaparece após o tratamento com etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina e rituximabe (EPOCH-R)
Prazo: Após 6 ciclos de terapia com EPOCH-R, uma média de 18 semanas
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A resposta foi medida pelo International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphoma.
Resposta Completa (CR) é um desaparecimento completo de todas as evidências clínicas e radiográficas detectáveis da doença e desaparecimento de todos os sintomas relacionados à doença, se presentes antes da terapia, e normalização dessas anormalidades bioquímicas (por exemplo, lactato desidrogenase (LDH) definitivamente atribuível ao linfoma .
A resposta completa não confirmada (CRu) é de acordo com os critérios CR, exceto que se um nódulo residual for > 1,5 cm, ele deve ter regredido > 75% na soma dos produtos dos maiores diâmetros (SPD).
A Resposta Parcial (RP) é ≥50% diminuída no SPD dos 6 maiores linfonodos dominantes ou massas nodais.
A Doença Estável (SD) é definida como menos do que uma RP, mas não uma doença progressiva.
A progressão é um aumento ≥50% do nadir no SPD de qualquer nódulo previamente envolvido ou o aparecimento de qualquer nova lesão.
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Após 6 ciclos de terapia com EPOCH-R, uma média de 18 semanas
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Porcentagem de participantes com grau 3 ou superior de toxicidade grave e/ou não grave que ocorreu e está pelo menos possivelmente relacionada a medicamentos ou vacinas
Prazo: Até 30 dias após a última intervenção, até 12,5 meses ou 1,04 anos
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Eventos adversos graves e/ou não graves foram avaliados pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC v2.0).
Um evento adverso não grave é qualquer ocorrência médica desfavorável.
Um evento adverso grave é um evento adverso ou suspeita de reação adversa que resulta em morte, experiência adversa medicamentosa com risco de vida, hospitalização, interrupção da capacidade de conduzir funções normais da vida, anomalia congênita/defeito congênito ou eventos médicos importantes que colocam em risco o paciente ou sujeito e pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para evitar um dos resultados anteriores mencionados.
Grau 3 é grave, Grau 4 é risco de vida e Grau 5 é morte relacionada a evento adverso.
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Até 30 dias após a última intervenção, até 12,5 meses ou 1,04 anos
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Tempo desde a data de início do tratamento até a data da morte ou data do último acompanhamento, até 250 meses
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A OS foi determinada pelo método de Kaplan-Meier e é definida como o tempo desde a data de início do tratamento até a data da morte ou último acompanhamento.
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Tempo desde a data de início do tratamento até a data da morte ou data do último acompanhamento, até 250 meses
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) em Participantes que Receberam Vacina Idiotípica
Prazo: Tempo desde a data de início do tratamento até a data de recaída ou progressão da doença, morte ou data do último acompanhamento, uma média de 25 meses
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PFS é definido como o tempo desde o início do tratamento até a recidiva ou progressão da doença, morte ou último acompanhamento.
A progressão foi medida pelo International Workshop to Standardize Response Criteria for non-Hodgkin's Lymphoma e é definida como ≥50% de aumento do nadir na soma dos produtos dos maiores diâmetros (SPD) de qualquer nódulo previamente envolvido ou o aparecimento de qualquer novo lesão
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Tempo desde a data de início do tratamento até a data de recaída ou progressão da doença, morte ou data do último acompanhamento, uma média de 25 meses
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Porcentagem de participantes com anticorpos para hemocianina de lapas (KLH)
Prazo: Após as vacinações administradas aos 0, 1, 2, 3 e 5 meses
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Participantes com uma resposta imune contra a molécula transportadora KLH medida por ensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA) para detectar a ligação do anticorpo às células tumorais.
A resposta positiva foi definida como um aumento de pelo menos quatro vezes no título de anticorpos.
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Após as vacinações administradas aos 0, 1, 2, 3 e 5 meses
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Porcentagem de participantes com indução de resposta de células T de citocina tipo 1
Prazo: Após as vacinações administradas aos 0, 1, 2, 3 e 5 meses
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Os participantes com respostas de células T específicas do tumor durante a recuperação de células B foram avaliados em um laboratório certificado por Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) e foram medidos por citometria de fluxo e/ou ponto imunossorvente ligado a enzima (ELISPOT).
Uma resposta positiva exigia que a resposta fosse pelo menos o dobro dos controles negativos.
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Após as vacinações administradas aos 0, 1, 2, 3 e 5 meses
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Tempo para Recuperação de Linfócitos T CD4 (CD4+)
Prazo: Após a quimioterapia antes da vacinação, até 6 meses
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A recuperação de CD4+ foi medida por citometria de fluxo.
Amostras de sangue foram coletadas por aférese e analisadas por citometria de fluxo multicor em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) para agrupamento de diferenciação 4 (CD4).
O tempo para recuperação dos linfócitos T CD4 foi definido como o tempo necessário para que os linfócitos T CD4 aumentassem acima do limite inferior do normal da faixa de valores laboratoriais normais de 359 células/mcL
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Após a quimioterapia antes da vacinação, até 6 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos graves e/ou não graves avaliados pelo Critério Comum de Toxicidade (CTC v2.0).
Prazo: Até 30 dias após a última intervenção, até 12,5 meses ou 1,04 anos
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Aqui está o número de participantes com eventos adversos graves e/ou não graves avaliados pelos Critérios Comuns de Toxicidade (CTC v2.0).
Um evento adverso não grave é qualquer ocorrência médica desfavorável.
Um evento adverso grave é um evento adverso ou suspeita de reação adversa que resulta em morte, experiência adversa medicamentosa com risco de vida, hospitalização, interrupção da capacidade de conduzir funções normais da vida, anomalia congênita/defeito congênito ou eventos médicos importantes que colocam em risco o paciente ou sujeito e pode exigir intervenção médica ou cirúrgica para evitar um dos resultados anteriores mencionados.
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Até 30 dias após a última intervenção, até 12,5 meses ou 1,04 anos
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Pittaluga S, Bijnens L, Teodorovic I, Hagenbeek A, Meerwaldt JH, Somers R, Thomas J, Noordijk EM, De Wolf-Peeters C. Clinical analysis of 670 cases in two trials of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group subtyped according to the Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: a comparison with the Working Formulation. Blood. 1996 May 15;87(10):4358-67.
- Armitage JO. Management of mantle cell lymphoma. Oncology (Williston Park). 1998 Oct;12(10 Suppl 8):49-55.
- Weisenburger DD, Armitage JO. Mantle cell lymphoma-- an entity comes of age. Blood. 1996 Jun 1;87(11):4483-94. No abstract available.
- Grant C, Neelapu SS, MD2, Kwak LW, Dunleavy K, White T, Miller BW, Jaffe ES, Steinberg SM, Healey Bird B, MB, Wilson WH. Eleven-Year Follow-up of Idiotype Vaccine and DA-EPOCH-Rituximab in Untreated Mantle Cell Lymphoma: Correlation of Survival with Idiotype Immune Response. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011 118: Abstract 2707.
- Neelapu SS, Kwak LW, Kobrin CB, Reynolds CW, Janik JE, Dunleavy K, White T, Harvey L, Pennington R, Stetler-Stevenson M, Jaffe ES, Steinberg SM, Gress R, Hakim F, Wilson WH. Vaccine-induced tumor-specific immunity despite severe B-cell depletion in mantle cell lymphoma. Nat Med. 2005 Sep;11(9):986-91. doi: 10.1038/nm1290. Epub 2005 Aug 21.
- Roschewski M, Dunleavy K, Neelapu SS, Pittaluga S, Melani CJ, Jaffe ES, Shovlin M, Crossley B, Kong K, Jacob A, Kwak L, Wilson WH. Quantitative Baseline Circulating Tumor DNA Levels Correlate with GM-CSF Response to Idiotype Vaccine in Untreated Mantle Cell Lymphoma (ASH Annual Meeting Abstracts). Blood. 2016;128:2943-2943.
- Wilson WH, Neelapu S, White T, et al: Idiotype Vaccine Following EPOCH-Rituximab Treatment in Untreated Mantle Cell Lymphoma. Pro Am Soc Heme, 2002.
- Neelapu S, Wilson WH, Baskar W, et at: Induction of T-cell responses by tumor antigen vaccination in mantle cell lymphoma following rituximab-based treatment. Pro Am Soc Clin Oncol, 2003.
- Rosenwald A, Wright G, Wiestner A, Chan WC, Connors JM, Campo E, Gascoyne RD, Grogan TM, Muller-Hermelink HK, Smeland EB, Chiorazzi M, Giltnane JM, Hurt EM, Zhao H, Averett L, Henrickson S, Yang L, Powell J, Wilson WH, Jaffe ES, Simon R, Klausner RD, Montserrat E, Bosch F, Greiner TC, Weisenburger DD, Sanger WG, Dave BJ, Lynch JC, Vose J, Armitage JO, Fisher RI, Miller TP, LeBlanc M, Ott G, Kvaloy S, Holte H, Delabie J, Staudt LM. The proliferation gene expression signature is a quantitative integrator of oncogenic events that predicts survival in mantle cell lymphoma. Cancer Cell. 2003 Feb;3(2):185-97. doi: 10.1016/s1535-6108(03)00028-x.
- Wilson WH, Neelapu S, Rosenwald A, et al: Idiotype Vaccine and Dose-Adjusted EPOCH-Rituximab Treatment in Untreated Mantle Cell Lymphoma: Preliminary Report on Clinical Outcome and Analysis of Immune Response. 2003, Blood 102 (11) #358.
- Fu K, Weisenburger DD, Greiner TC, Dave S, Wright G, Rosenwald A, Chiorazzi M, Iqbal J, Gesk S, Siebert R, De Jong D, Jaffe ES, Wilson WH, Delabie J, Ott G, Dave BJ, Sanger WG, Smith LM, Rimsza L, Braziel RM, Muller-Hermelink HK, Campo E, Gascoyne RD, Staudt LM, Chan WC; Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. Cyclin D1-negative mantle cell lymphoma: a clinicopathologic study based on gene expression profiling. Blood. 2005 Dec 15;106(13):4315-21. doi: 10.1182/blood-2005-04-1753. Epub 2005 Aug 25.
- Wiestner A, Tehrani M, Chiorazzi M, Wright G, Gibellini F, Nakayama K, Liu H, Rosenwald A, Muller-Hermelink HK, Ott G, Chan WC, Greiner TC, Weisenburger DD, Vose J, Armitage JO, Gascoyne RD, Connors JM, Campo E, Montserrat E, Bosch F, Smeland EB, Kvaloy S, Holte H, Delabie J, Fisher RI, Grogan TM, Miller TP, Wilson WH, Jaffe ES, Staudt LM. Point mutations and genomic deletions in CCND1 create stable truncated cyclin D1 mRNAs that are associated with increased proliferation rate and shorter survival. Blood. 2007 Jun 1;109(11):4599-606. doi: 10.1182/blood-2006-08-039859. Epub 2007 Feb 13.
- Dunleavy K, Neelapu SS, Kwak LW, Grant C, Santos CF, Popa M, White T, Miller B, Jaffe ES, Steinberg SM and Wilson WH. Association of idiotype vaccine-induced T-cell response with improved survival and time-to-next treatment (TTNT) in untreated mantle cell lymphoma (MCL). Journal of Clinical Oncology, 2012 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 30, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2012: 2528.
Links úteis
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Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Linfoma
- Linfoma de Células do Manto
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Inibidores Enzimáticos
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Moduladores de Tubulina
- Agentes Antimitóticos
- Moduladores de Mitose
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Agentes Antineoplásicos Fitogênicos
- Inibidores da Topoisomerase II
- Inibidores da Topoisomerase
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Ciclofosfamida
- Etoposídeo
- Prednisona
- Doxorrubicina
- Vincristina
- Sargramostim
Outros números de identificação do estudo
- 000133
- 00-C-0133
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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