Quimioterapia combinada no tratamento de mulheres submetidas a cirurgia para câncer de mama com linfonodo positivo

Critério de inclusão:

• O paciente deve consentir em participar do estudo e deve ter assinado um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.
• O paciente deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 10 anos e um status de desempenho Zubrod de 0 ou 1. (Condições comórbidas, mas não o diagnóstico de câncer de mama, devem ser levadas em consideração ao determinar a expectativa de vida.)
• O intervalo entre a última cirurgia para estadiamento ou tratamento do câncer de mama e a randomização não deve ser superior a 84 dias.
• O tumor deve ser um carcinoma invasivo da mama no exame histológico.

• Todos os seguintes critérios de escalonamento devem ser atendidos:

  • Pela avaliação clínica e patológica, o tumor primário deve ser T1-3;
  • Pela avaliação clínica, os linfonodos ipsilaterais devem ser cN0, cN1 ou cN2a;
  • Por avaliação patológica, os linfonodos ipsilaterais devem ser pN1 (pN1mi, pN1a, pN1b, pN1c), pN2a, pN3a ou pN3b (somente se devido a envolvimento microscópico do linfonodo mamário interno detectado por dissecção do linfonodo sentinela e com mais de 3 linfonodos axilares positivos nós).
• Os pacientes devem ter uma análise do receptor de estrogênio (ER) realizada no tumor primário antes da randomização. Se a análise de ER for negativa, a análise do receptor de progesterona (PgR) deve ser realizada. Se a análise ER for positiva, a análise PgR é desejada, mas não obrigatória. ("Resultados marginais" ou "limítrofes" [ou seja, aqueles que não são definitivamente negativos] serão considerados positivos independentemente da metodologia utilizada.)

• Os pacientes devem ter sido submetidos a tumorectomia ou mastectomia total. Os pacientes devem ter concluído um dos seguintes procedimentos para avaliação do estado patológico nodal.

  • Linfadenectomia sentinela seguida de remoção de linfonodos não sentinelas adicionais (essa abordagem é fortemente recomendada).
  • Linfadenectomia sentinela isoladamente se um dos seguintes critérios for atendido:
  • O estadiamento nodal patológico baseado na linfadenectomia sentinela é pN1mi ou pN1b
  • O cirurgião opta por não remover linfonodos não sentinela adicionais (esta abordagem é fortemente desencorajada, mas não impedirá a participação no B-38.)
  • Linfadenectomia axilar sem isolamento do linfonodo sentinela.
• Os pacientes não devem apresentar evidências clínicas ou radiológicas de doença metastática.
• Pacientes com dor esquelética ou fosfatase alcalina maior que o LSN, mas menor ou igual a 2,5 x LSN são elegíveis para inclusão no estudo se as cintilografias ósseas não demonstrarem doença metastática. Achados suspeitos na cintilografia óssea devem ser confirmados como benignos por radiografia, ressonância magnética ou biópsia.

• Pacientes com aspartato transaminase (AST) ou fosfatase alcalina superior a LSN são elegíveis para inclusão no estudo se a imagem do fígado não demonstrar doença metastática e os seguintes requisitos forem atendidos no momento da randomização.

  • A contagem absoluta de granulócitos (AGC) pós-operatória deve ser maior ou igual a 1200/mm3.
  • A contagem de plaquetas pós-operatória deve ser maior ou igual a 100.000/mm3.

  • Os seguintes critérios para evidência pós-operatória de função hepática adequada devem ser atendidos:

    • a bilirrubina total deve ser menor ou igual ao LSN para o laboratório, a menos que o paciente tenha uma elevação de bilirrubina de grau 1 (maior que o LSN para 1,5 x LSN) devido à doença de Gilbert ou síndrome semelhante devido à conjugação lenta da bilirrubina; e
    • a fosfatase alcalina deve ser menor ou igual a 2,5 x LSN para o laboratório; e
    • o AST deve ser menor ou igual a 1,5 x LSN para o laboratório; e
    • a fosfatase alcalina e a AST não podem ser ambas superiores ao LSN.
  • A creatinina sérica pós-operatória deve ser menor ou igual ao LSN.
• No momento da randomização, o paciente deve ter tido o seguinte: história e exame físico, eletrocardiograma e imagem do tórax nos últimos 3 meses e mamografia bilateral nos últimos 6 meses.
• Dentro de 3 meses antes da entrada, o paciente deve ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) basal, medida por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma, maior ou igual ao limite inferior do normal (LLN) para a instalação que realiza o procedimento e nenhuma evidência de anormalidades da parede regional.
• Pacientes com histórico de malignidades não mamárias são elegíveis se estiverem livres de doença por 5 anos ou mais antes da randomização e forem considerados por seus médicos como tendo baixo risco de recorrência. Pacientes com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma in situ do cólon, melanoma in situ e carcinoma basocelular e espinocelular da pele.

• Condições especiais de elegibilidade de pacientes lumpectomia: radioterapia e cirurgia. Os pacientes tratados por lumpectomia devem atender a todos os critérios de elegibilidade, além do seguinte:

  • Geralmente, a lumpectomia deve ser reservada para tumores com menos de 5 cm. No entanto, a critério do investigador, os pacientes tratados com tumorectomia para tumores maiores ou iguais a 5 cm são elegíveis se os critérios de elegibilidade para tumorectomia forem atendidos.
  • As margens do espécime ressecado devem estar histologicamente livres de tumor invasivo e DCIS, conforme determinado pelo patologista local. Em pacientes para os quais o exame patológico demonstra tumor presente na linha de ressecção, procedimentos cirúrgicos adicionais podem ser realizados para obter margens claras. Isso é permitido mesmo que a avaliação axilar tenha sido concluída. Os pacientes nos quais o tumor ainda está presente na margem ressecada após a(s) reexcisão(ões) devem ser submetidos à mastectomia total para serem elegíveis. (Pacientes com margens positivas para carcinoma lobular in situ (LCIS) são elegíveis sem ressecção adicional.)
  • A irradiação de linfonodos regionais é opcional, mas os planos de radioterapia devem ser declarados pelo investigador antes da randomização para fins de estratificação.
• Condições especiais para elegibilidade de pacientes mastectomizadas: radioterapia o Parede torácica pós-mastectomia e/ou irradiação nodal regional é opcional. Os planos de radiação em pacientes mastectomia devem ser declarados pelo investigador antes da randomização para fins de estratificação.

Critérios de inelegibilidade

• Pacientes do sexo masculino não são elegíveis para este estudo. Mulheres com uma ou mais das seguintes condições ou terapias anteriores também não são elegíveis para este estudo:
• Tumor que foi determinado como receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) positivo por imuno-histoquímica (3+) ou por hibridização fluorescente in situ (positivo para amplificação de genes).
• Câncer de mama contralateral (invasivo ou CDIS) ou uma massa ou anormalidade mamográfica na mama oposta suspeita de malignidade, a menos que haja prova de biópsia de que a massa não é maligna.
• Tumor primário estadiado como T4 por qualquer motivo.
• Estágios nodais clínicos, incluindo cN2b e cN3 ou estágios nodais patológicos, incluindo pN0(i+), pN2b, pN3b com linfonodos mamários internos clinicamente aparentes ou pN3c.
• Nódulos suspeitos na axila contralateral ou nódulos supraclaviculares suspeitos. Os pacientes com essas condições são considerados inelegíveis, a menos que haja evidência de biópsia de que não estão envolvidos com o tumor.
• História prévia de câncer de mama, incluindo DCIS (pacientes com história de CLIS são elegíveis).
• Tratamento, incluindo radioterapia, quimioterapia e/ou terapia hormonal administrada para o câncer de mama atualmente diagnosticado antes da randomização. Uma exceção é a terapia hormonal, que pode ter sido administrada por um total de 28 dias a qualquer momento após o diagnóstico e antes da entrada no estudo. Nesse caso, a terapia hormonal deve parar na randomização ou antes dela e ser reiniciada, se indicado, após a quimioterapia. Uma segunda exceção é a radioterapia para pacientes inscritos no NSABP B-39 e designados para irradiação parcial da mama (Grupo 2). Esses pacientes podem ter recebido RT antes da entrada no estudo B-38.
• Terapia prévia com antraciclinas ou taxanos para qualquer malignidade.
• Qualquer terapia hormonal sexual, por exemplo, pílulas anticoncepcionais, terapia de reposição hormonal ovariana, etc. (Estes pacientes são elegíveis se esta terapia for descontinuada antes da randomização).
• Terapia com quaisquer agentes hormonais, como raloxifeno (Evista®), tamoxifeno ou outros moduladores seletivos de receptores de estrogênio (SERMs), para osteoporose ou prevenção do câncer de mama. (Os pacientes são elegíveis apenas se esses medicamentos forem descontinuados antes da randomização.

• Doença cardíaca que impeça o uso de antraciclinas. Isso inclui:

  • história de infarto do miocárdio documentado por enzimas cardíacas elevadas ou anormalidades da parede regional na avaliação da função ventricular esquerda (VE);
  • angina pectoris que requer o uso de medicação antianginosa;
  • qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva documentada;
  • arritmia cardíaca grave que requer medicação;
  • anormalidade grave de condução;
  • doença valvar com comprometimento documentado da função cardíaca; e
  • hipertensão não controlada definida como pressão arterial maior que 160/100 em terapia anti-hipertensiva.
• Condições que proibiriam a administração de corticosteroides.
• Neuropatia sensorial/motora maior ou igual ao grau 2, conforme definido pelos Critérios de Terminologia Comum do NCI para Eventos Adversos Versão 3.0.
• Doença sistêmica não maligna (cardiovascular, renal, hepática, etc.) que impediria um paciente de receber qualquer uma das opções de tratamento ou impediria um acompanhamento prolongado.
• Histórico de hepatite B ou C.
• Gravidez ou lactação no momento da randomização proposta. As mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método contraceptivo não hormonal eficaz.
• Tratamento concomitante com outros agentes em investigação para o tratamento do câncer de mama.
• Distúrbios psiquiátricos ou aditivos ou outras condições que, na opinião do investigador, impediriam o paciente de atender aos requisitos do estudo.

• Condições especiais para inelegibilidade de pacientes lumpectomia: radioterapia e cirurgia

  • Para pacientes tratados por lumpectomia, é necessária a irradiação de toda a mama.
  • Os seguintes pacientes serão inelegíveis:
  • Pacientes com tumores difusos (como demonstrado na mamografia) tratados com lumpectomia. (Essas pacientes são elegíveis se forem submetidas a mastectomia.)
  • Pacientes tratados com mastectomia em quem há outra massa clinicamente dominante ou anormalidade mamograficamente suspeita dentro do remanescente mamário ipsilateral. Tal massa deve ser biopsiada e demonstrada ser histologicamente benigna antes da randomização ou, se maligna, deve ser removida cirurgicamente com margens claras.
  • Pacientes nos quais as margens do espécime ressecado estão envolvidas com tumor invasivo ou CDIS.