Eficácia, Segurança e Tolerabilidade do Denosumabe no Tratamento da Artrite Reumatoide

Experimental: Denosumabe 180 mg

Os participantes receberam 180 mg de denosumabe por injeção subcutânea no Dia 1 e no Mês 6.

Medicamento: denosumabe

Para injeção subcutânea

Outros nomes:

• AMG 162

Experimental: Denosumabe 60 mg

Os participantes receberam 60 mg de denosumabe por injeção subcutânea no Dia 1 e no Mês 6.

Medicamento: denosumabe

Para injeção subcutânea

Outros nomes:

• AMG 162

Comparador de Placebo: Placebo

Os participantes receberam injeções subcutâneas de placebo no Dia 1 e no Mês 6.

Medicamento: placebo

placebo injeção subcutânea

Mudança da linha de base na pontuação de erosão da artrite reumatóide medida a partir de avaliações de ressonância magnética (RA-MRI ES) no mês 6

Quinze locais em cada punho e 10 locais em cada mão foram avaliados por um leitor cego e independente. Cada local foi pontuado de 0 a 10 (de acordo com a convenção European League Against Rheumatism [EULAR]-Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials), com cada incremento de unidade representando 10% de perda incremental de 1 cm periférico de osso articular. A pontuação de erosão é uma soma das pontuações de erosão de 50 locais de articulação em ambas as mãos/punhos e varia de 0 (normal, sem erosão) a 500 (pior erosão possível).

Alteração da linha de base na Pontuação de Sharp modificada total radiográfica (TSS) no mês 12

TSS é a soma das pontuações de erosão e estreitamento do espaço articular obtidas a partir de radiografias das mãos e dos pés, avaliadas por 2 leitores independentes. A pontuação da erosão articular é um resumo da gravidade da erosão em 32 articulações das mãos e 12 articulações dos pés. Cada articulação foi pontuada, de acordo com a área de superfície envolvida, de 0 (sem erosão) a 5 (extensa perda de osso de mais da metade do osso articulado). Como cada lado da articulação do pé foi classificado nesta escala, a pontuação máxima de erosão para uma articulação do pé foi 10 e a pontuação máxima de erosão foi 280. A pontuação do estreitamento do espaço articular (JSN) resume a gravidade do JSN em 30 articulações das mãos e 12 articulações dos pés. A avaliação do JSN para cada mão (15 articulações por mão) e pé (6 articulações por pé), incluindo subluxação, foi pontuada de 0 (JSN normal) a 4 (perda completa do espaço articular, anquilose óssea ou luxação), com uma pontuação JSN máxima de 168. O TSS variou de 0 (normal) a 448 (pior).

Alteração da linha de base na Pontuação de Sharp modificada total radiográfica (TSS) no mês 6

TSS é a soma das pontuações de erosão e estreitamento do espaço articular obtidas a partir de radiografias das mãos e dos pés, avaliadas por 2 leitores independentes. A pontuação da erosão articular é um resumo da gravidade da erosão em 32 articulações das mãos e 12 articulações dos pés. Cada articulação foi pontuada, de acordo com a área de superfície envolvida, de 0 (sem erosão) a 5 (extensa perda de osso de mais da metade do osso articulado). Como cada lado da articulação do pé foi classificado nesta escala, a pontuação máxima de erosão para uma articulação do pé foi 10 e a pontuação máxima de erosão foi 280. A pontuação do estreitamento do espaço articular (JSN) resume a gravidade do JSN em 30 articulações das mãos e 12 articulações dos pés. A avaliação do JSN para cada mão (15 articulações por mão) e pé (6 articulações por pé), incluindo subluxação, foi pontuada de 0 (JSN normal) a 4 (perda completa do espaço articular, anquilose óssea ou luxação), com uma pontuação JSN máxima de 168. O TSS variou de 0 (normal) a 448 (pior).

Mudança da linha de base na pontuação de erosão radiográfica no mês 12

A pontuação da erosão articular é um resumo da gravidade da erosão em 32 articulações das mãos e 12 articulações dos pés, obtida a partir de radiografias das mãos e pés e avaliada por 2 leitores independentes. Cada articulação foi pontuada, de acordo com a área de superfície envolvida, de 0 (sem erosão) a 5 (extensa perda de osso de mais da metade do osso articulado). Como cada lado da articulação do pé foi classificado nesta escala, a pontuação máxima de erosão para uma articulação do pé foi 10 e a pontuação máxima de erosão foi 280.

Mudança da linha de base na pontuação de erosão radiográfica no mês 6

A pontuação da erosão articular é um resumo da gravidade da erosão em 32 articulações das mãos e 12 articulações dos pés, obtida a partir de radiografias das mãos e pés e avaliada por 2 leitores independentes. Cada articulação foi pontuada, de acordo com a área de superfície envolvida, de 0 (sem erosão) a 5 (extensa perda de osso de mais da metade do osso articulado). Como cada lado da articulação do pé foi classificado nesta escala, a pontuação máxima de erosão para uma articulação do pé foi 10 e a pontuação máxima de erosão foi 280.

Alteração da linha de base na pontuação de estreitamento do espaço articular radiográfico no mês 12

A pontuação do estreitamento do espaço articular (JSN) resume a gravidade do JSN em 30 articulações das mãos e 12 articulações dos pés obtidas de radiografias das mãos e pés e avaliadas por 2 leitores independentes. A avaliação do JSN para cada mão (15 articulações por mão) e pé (6 articulações por pé), incluindo subluxação, foi pontuada de 0 (JSN normal) a 4 (perda completa do espaço articular, anquilose óssea ou luxação), com uma pontuação JSN máxima (indicando pior estreitamento do espaço articular) de 168.

Alteração da linha de base na pontuação de estreitamento do espaço articular radiográfico no mês 6

A pontuação do estreitamento do espaço articular (JSN) resume a gravidade do JSN em 30 articulações das mãos e 12 articulações dos pés obtidas de radiografias das mãos e pés e avaliadas por 2 leitores independentes. A avaliação do JSN para cada mão (15 articulações por mão) e pé (6 articulações por pé), incluindo subluxação, foi pontuada de 0 (JSN normal) a 4 (perda completa do espaço articular, anquilose óssea ou luxação), com uma pontuação JSN máxima (indicando pior estreitamento do espaço articular) de 168.

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar no mês 1

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base para o Mês 1 calculada usando ((valor do mês 1 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. As médias dos mínimos quadrados são baseadas em um modelo de medidas repetidas de ajuste para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar no mês 6

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base até o mês 6 calculada usando ((valor do mês 6 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. As médias dos mínimos quadrados são baseadas em um modelo de medidas repetidas de ajuste para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea da coluna lombar no mês 12

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base até o Mês 12 calculada usando ((Valor do mês 12 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea do colo do fêmur no mês 1

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base para o Mês 1 calculada usando ((Valor do mês 1 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100.

Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea do colo do fêmur no mês 6

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base até o Mês 6 calculada usando ((Valor do mês 6 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea do colo do fêmur no mês 12

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base até o Mês 12 calculada usando ((Valor do mês 12 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea total do quadril no mês 1

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base para o Mês 1 calculada usando ((Valor do mês 1 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea total do quadril no mês 6

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base até o Mês 6 calculada usando ((Valor do mês 6 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base na densidade mineral óssea total do quadril no mês 12

Densidade Mineral Óssea Avaliada por Absorciometria de Raios-X de Dupla Energia. Alteração percentual da linha de base até o Mês 12 calculada usando ((Valor do mês 12 - valor da linha de base) / valor da linha de base ) x 100. Médias de mínimos quadrados com base no ajuste do modelo de medidas repetidas para tratamento, visita, valor basal e estratos (4 estratos da combinação do uso basal de esteroides e uso prévio de biológicos).

Alteração percentual da linha de base no colágeno C-Telopeptídeo (CTX) sérico no mês 3

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 3 no soro Colágeno C-Telopeptídeo (CTX) Tipo I calculado usando ((Valor do mês 3 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual da linha de base no CTX sérico no mês 6

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 6 no soro Colágeno C-Telopeptídeo (CTX) Tipo I calculado usando ((Valor do mês 6 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual da linha de base no CTX sérico no mês 12

Alteração percentual da linha de base até o mês 12 no soro C-telopeptídeo (CTX) tipo I calculada usando ((valor do mês 12 - valor da linha de base) / valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual da linha de base no peptídeo N-terminal do procolágeno 1 (P1NP) no mês 3

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 3 no peptídeo N-terminal do procolágeno 1 (P1NP) calculada usando ((Valor do mês 3 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual da linha de base em P1NP no mês 6

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 6 no peptídeo N-terminal do procolágeno 1 (P1NP) calculada usando ((Valor do mês 6 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual da linha de base em P1NP no mês 12

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 12 no peptídeo N-terminal do procolágeno 1 (P1NP) calculada usando ((Valor do mês 12 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual desde a linha de base na urina Colágeno Tipo II C-telopeptídeo (C-Tx)/Creatinina no Mês 3

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 3 na urina Colágeno Tipo II C-Telopeptídeo (CTX)/Creatinina calculado usando ((Valor do mês 3 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual desde a linha de base na urina Tipo II C-Tx/Creatinina no mês 6

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 6 na urina Colágeno Tipo II C-Telopeptídeo (CTX)/Creatinina calculado usando ((Valor do mês 6 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Alteração percentual desde a linha de base na urina Tipo II C-Tx/Creatinina no mês 12

Alteração percentual desde a linha de base até o Mês 12 na urina Colágeno Tipo II C-Telopeptídeo (CTX)/Creatinina calculado usando ((Valor do mês 12 - Valor da linha de base) / Valor da linha de base) x 100.

Número de participantes com anticorpos de ligação anti-denosumabe

O soro dos participantes foi testado quanto a anticorpos para denosumabe por imunoensaio nos meses 1, 3, 6 e 12. O número de participantes com anticorpos anti-denosumabe em qualquer avaliação é relatado.

Número de participantes com anticorpo de ligação antidenosumabe e anticorpo neutralizante

O soro dos participantes com teste positivo para anticorpos de ligação anti-denosumabe foi testado em um bioensaio baseado em células para neutralizar a atividade contra o denosumabe.

Mudança da linha de base na albumina no mês 1

Albumina Química Laboratorial

Mudança da linha de base na albumina no mês 3

Albumina química de laboratório

Mudança da linha de base na albumina no mês 6

Albumina química de laboratório

Mudança da linha de base na albumina no mês 12

Albumina química de laboratório

Mudança da linha de base na fosfatase alcalina no mês 1

Laboratório de química fosfatase alcalina

Mudança da linha de base na fosfatase alcalina no mês 3

Fosfatase alcalina química de laboratório

Mudança da linha de base na fosfatase alcalina no mês 6

Química de laboratório fosfatase alcalina

Mudança da linha de base na fosfatase alcalina no mês 12

Química de laboratório fosfatase alcalina

Mudança da linha de base em bicarbonato no mês 1

Bicarbonato de química de laboratório

Mudança da linha de base em bicarbonato no mês 3

Bicarbonato de química de laboratório

Mudança da linha de base em bicarbonato no mês 6

Bicarbonato de química de laboratório

Mudança da linha de base em bicarbonato no mês 12

Bicarbonato de química de laboratório

Alteração da linha de base na bilirrubina total no mês 1

Química laboratorial bilirrubina total

Mudança da linha de base na bilirrubina total no mês 3

Química laboratorial bilirrubina total

Mudança da linha de base na bilirrubina total no mês 6

Química laboratorial bilirrubina total

Alteração da linha de base na bilirrubina total no mês 12

Química laboratorial bilirrubina total

Alteração da linha de base no nitrogênio ureico no sangue no mês 1

Laboratório de química, nitrogênio ureico no sangue

Alteração da linha de base no nitrogênio ureico no sangue no mês 3

Laboratório de química, nitrogênio ureico no sangue

Alteração da linha de base no nitrogênio ureico no sangue no mês 6

Laboratório de química, nitrogênio ureico no sangue

Alteração da linha de base no nitrogênio ureico no sangue no mês 12

Laboratório de química, nitrogênio ureico no sangue

Mudança da linha de base em cálcio no mês 1

Laboratório química cálcio

Mudança da linha de base em cálcio no mês 3

Laboratório química cálcio

Mudança da linha de base em cálcio no mês 6

Laboratório química cálcio

Mudança da linha de base em cálcio no mês 12

Laboratório química cálcio

Mudança da linha de base em cálcio (corrigida) no mês 1

Química laboratorial Cálcio ajustado por albumina

Mudança da linha de base em cálcio (corrigida) no mês 3

Química laboratorial Cálcio ajustado por albumina

Mudança da linha de base em cálcio (corrigida) no mês 6

Química laboratorial Cálcio ajustado por albumina

Mudança da linha de base em cálcio (corrigida) no mês 12

Química laboratorial Cálcio ajustado por albumina

Mudança da linha de base em cloreto no mês 1

Cloreto de química de laboratório

Mudança da linha de base em cloreto no mês 3

Cloreto de química de laboratório

Mudança da linha de base em cloreto no mês 6

Cloreto de química de laboratório

Mudança da linha de base em cloreto no mês 12

Cloreto de química de laboratório

Alteração da linha de base na creatinina no mês 1

Laboratório químico creatinina

Alteração da linha de base na creatinina no mês 3

Laboratório químico creatinina

Alteração da linha de base na creatinina no mês 6

Laboratório químico creatinina

Alteração da linha de base na creatinina no mês 12

Laboratório químico creatinina

Mudança da linha de base na gama-glutamil transferase no mês 1

Química laboratorial gama-glutamil transferase

Mudança da linha de base na gama-glutamil transferase no mês 3

Química laboratorial gama-glutamil transferase

Mudança da linha de base na gama-glutamil transferase no mês 6

Química laboratorial gama-glutamil transferase

Mudança da linha de base na gama-glutamil transferase no mês 12

Química laboratorial gama-glutamil transferase

Mudança da linha de base na glicose no mês 1

Glicose química laboratorial

Mudança da linha de base na glicose no mês 3

Glicose química laboratorial

Mudança da linha de base na glicose no mês 6

Glicose química laboratorial

Mudança da linha de base na glicose no mês 12

Glicose química laboratorial

Mudança da linha de base em potássio no mês 1

Potássio química laboratorial

Mudança da linha de base em potássio no mês 3

Potássio química laboratorial

Mudança da linha de base em potássio no mês 6

Potássio química laboratorial

Mudança da linha de base em potássio no mês 12

Potássio química laboratorial

Mudança da linha de base em magnésio no mês 1

Laboratório de química magnésio

Mudança da linha de base em magnésio no mês 3

Laboratório de química magnésio

Mudança da linha de base em magnésio no mês 6

Laboratório de química magnésio

Mudança da linha de base em magnésio no mês 12

Laboratório de química magnésio

Mudança da linha de base em sódio no mês 1

Laboratório de química de sódio

Mudança da linha de base em sódio no mês 3

Mudança da linha de base em sódio no mês 3

Mudança da linha de base em sódio no mês 6

Laboratório de química de sódio

Mudança da linha de base em sódio no mês 12

Laboratório de química de sódio

Mudança da linha de base no fósforo no mês 1

Fósforo químico de laboratório

Alteração da linha de base no fósforo no mês 3

Fósforo químico de laboratório

Mudança da linha de base no fósforo no mês 6

Fósforo químico de laboratório

Alteração da linha de base no fósforo no mês 12

Alteração da linha de base no fósforo no mês 12

Mudança da linha de base na proteína total no mês 1

Proteína total de química laboratorial

Mudança da linha de base na proteína total no mês 3

Proteína total de química laboratorial

Mudança da linha de base na proteína total no mês 6

Proteína total de química laboratorial

Mudança da linha de base na proteína total no mês 12

Proteína total de química laboratorial

Mudança da linha de base na aspartato aminotransferase no mês 1

Química laboratorial aspartato aminotransferase

Mudança da linha de base na aspartato aminotransferase no mês 3

Química laboratorial aspartato aminotransferase

Mudança da linha de base na aspartato aminotransferase

Química laboratorial aspartato aminotransferase

Alteração da linha de base na aminotransferase de aspartato no mês 12

Química laboratorial aspartato aminotransferase

Mudança da linha de base na Alanina Amino Transferase no Mês 1

Laboratório de química alanina aminotransferase

Mudança da linha de base na Alanina Amino Transferase no Mês 3

Química Laboratorial Alanina Amino Transferase

Mudança da linha de base na alanina aminotransferase no mês 6

Laboratório de química alanina aminotransferase

Alteração da linha de base na alanina aminotransferase no mês 12

Laboratório de química alanina aminotransferase

Mudança da linha de base em basófilos no mês 1

Basófilos de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em basófilos no mês 3

Basófilos de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em basófilos no mês 6

Basófilos de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em basófilos no mês 12

Basófilos de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em eosinófilos no mês 1

Laboratório de hematologia eosinófilos

Mudança da linha de base em eosinófilos no mês 3

Laboratório de hematologia eosinófilos

Mudança da linha de base em eosinófilos no mês 6

Laboratório de hematologia eosinófilos

Mudança da linha de base em eosinófilos no mês 12

Laboratório de hematologia eosinófilos

Mudança da linha de base no hematócrito no mês 1

Laboratório hematologia hematócrito

Mudança da linha de base no hematócrito no mês 3

Laboratório hematologia hematócrito

Mudança da linha de base no hematócrito no mês 6

Laboratório hematologia hematócrito

Mudança da linha de base no hematócrito no mês 12

Laboratório hematologia hematócrito

Mudança da linha de base na hemoglobina no mês 1

Laboratório Hematologia Hemoglobina

Mudança da linha de base na hemoglobina no mês 3

Laboratório Hematologia Hemoglobina

Mudança da linha de base na hemoglobina no mês 6

Laboratório Hematologia Hemoglobina

Mudança da linha de base na hemoglobina no mês 12

Laboratório Hematologia Hemoglobina

Mudança da linha de base em linfócitos no mês 1

Linfócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em linfócitos no mês 3

Linfócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em linfócitos no mês 6

Linfócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em linfócitos no mês 12

Linfócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em monócitos no mês 1

Monócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em monócitos no mês 3

Monócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em monócitos no mês 6

Monócitos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base em monócitos no mês 12

Monócitos de hematologia de laboratório

Alteração da linha de base no total de neutrófilos no mês 1

Hematologia laboratorial neutrófilos totais

Alteração da linha de base no total de neutrófilos no mês 3

Hematologia laboratorial neutrófilos totais

Mudança da linha de base no total de neutrófilos no mês 6

Hematologia laboratorial neutrófilos totais

Mudança da linha de base no total de neutrófilos no mês 12

Hematologia laboratorial neutrófilos totais

Mudança da linha de base em plaquetas no mês 1

Plaquetas de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em plaquetas no mês 3

Plaquetas de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em plaquetas no mês 6

Plaquetas de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base em plaquetas no mês 12

Plaquetas de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base nos glóbulos vermelhos no mês 1

Glóbulos vermelhos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base nos glóbulos vermelhos no mês 3

Glóbulos vermelhos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base nos glóbulos vermelhos no mês 6

Glóbulos vermelhos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base nos glóbulos vermelhos no mês 12

Glóbulos vermelhos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base nos glóbulos brancos no mês 1

Glóbulos brancos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base nos glóbulos brancos no mês 3

Glóbulos brancos de hematologia laboratorial

Mudança da linha de base nos glóbulos brancos no mês 6

Glóbulos brancos de hematologia de laboratório

Mudança da linha de base nos glóbulos brancos no mês 12

Glóbulos brancos de hematologia de laboratório

Número de Participantes com Critério de Terminologia Comum de Laboratório para Eventos Adversos (CTCAE) Grau Maior ou Igual a 3

Participantes com toxicidade laboratorial de grau 3 ou 4, classificados de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 3.0, na seguinte diretriz geral:

Grau 1 - EA leve; Grau 2 - EA moderado; Grau 3 - EA grave; Grau 4 - EA com risco de vida ou incapacitante; Grau 5 - Óbito relacionado a EA.