Fluoresceína para mapeamento linfático e biópsia de linfonodo sentinela (SLN) em pacientes com melanoma maligno de estágio I e II

OBJETIVOS:

O objetivo principal deste estudo é avaliar a capacidade da fluoresceína intradérmica para detectar linfonodos sentinelas (SLNs) em pacientes com melanoma em estágio I e II.

Objetivos Primários Determinar a co-localização entre fluoresceína e colóide de enxofre marcado com tecnécio-99m em SLNs.

Objetivos Secundários

1. Avaliar a toxicidade e segurança das injeções intradérmicas de fluoresceína.

O manejo de linfonodos regionais em pacientes com melanomas primários clinicamente localizados tem sido controverso. Uma dissecção linfonodal eletiva no momento da remoção do melanoma primário tem sido favorecida por muitos. Os proponentes da dissecção linfonodal eletiva baseiam sua opinião na hipótese de que o melanoma se espalha de maneira ordenada do local primário para os linfonodos regionais e depois sistemicamente. Assim, a remoção precoce dos depósitos tumorais nos linfonodos pode impedir a disseminação sistêmica subsequente.1-7 Quatro estudos randomizados prospectivos de linfadenectomia eletiva testaram essa hipótese.8-11 Em todos esses estudos, a linfadenectomia eletiva não resultou em benefício significativo na sobrevida. Em um dos ensaios8, uma análise de subgrupo indicou que a linfadenectomia eletiva pode beneficiar pacientes com menos de 60 anos de idade, especialmente aqueles com melanomas primários não ulcerados e melanomas entre 1-2mm de espessura. Com base nesses resultados, a linfadenectomia eletiva para pacientes com melanoma estágio I e II não é defendida e isso resultou em uma avaliação mais seletiva dos linfonodos regionais e no desenvolvimento da técnica de biópsia do linfonodo sentinela (SLNB).

O conceito de linfonodo sentinela (SLN) é baseado na hipótese de que as células tumorais de melanomas primários metastatizam através do sistema linfático para linfonodos regionais de forma ordenada e que o mapeamento do sistema linfático pode identificar o primeiro linfonodo ou "sentinela" para receber células tumorais metastáticas. Este linfonodo sentinela ficará envolvido com metástase antes de qualquer outro linfonodo na base linfonodal regional e, se envolvido, refletirá o estado patológico de toda a bacia linfonodal regional. Morton et al.12 foram os primeiros a avaliar o conceito de SLN em pacientes com melanoma estágio I. Neste estudo de 237 bacias linfonodais em 233 pacientes, o SLN foi identificado em 82% das vezes e previu o estado patológico da bacia nodal em 99% dos casos. Desde este estudo preliminar, um progresso substancial foi feito melhorando e padronizando as técnicas de mapeamento linfático e SLNB.

O uso de um corante azul vital, como o azul de isosulfan a 1% (Lymphazurin®), faz parte do mapeamento linfático e SLNB desde sua introdução. No momento da operação, 3-5 ml do corante azul vital são injetados por via intradérmica ao redor do melanoma primário intacto ou no local da biópsia do tumor. O corante difunde-se rapidamente no sistema linfático e é transportado por troncos linfáticos aferentes para o SLN. Uma incisão é feita sobre a bacia nodal de drenagem e os canais linfáticos aferentes azuis são seguidos até o(s) primeiro(s) linfonodo(s) de drenagem, os linfonodos sentinela. Com o uso de um corante azul vital, o SLN pode ser identificado em aproximadamente 87% dos casos.13 Isso deixa 13% dos pacientes incapazes de se beneficiar de uma avaliação SLN. Gershenwald et ai. demonstraram que a identificação de SLN melhorou de 87% para 99% quando o colóide de enxofre marcado com tecnécio-99m foi combinado com o corante azul vital. 13 Para aumentar a taxa de detecção de SLNs, duas técnicas adicionais são comumente usadas: a) linfocintilografia pré-operatória usando um coloide de enxofre marcado com tecnécio-99m ou radiotraçador de albumina humana 14, 15 para melhor delinear a drenagem linfática e identificar múltiplas bacias de drenagem eb ) uso intraoperatório de gamaprobe portátil para melhor localização do SLN. Atualmente, o uso da técnica de corante azul vital em combinação com um radiotraçador identifica o SLN em até 99% dos casos.13, 16, 17 Com base nesses achados, a maioria dos médicos agora recomenda o uso de uma abordagem de modalidade combinada, considerada o "padrão ouro" para a localização do SLN em pacientes com melanoma primário. Embora o colóide de enxofre marcado com tecnécio-99m acrescente uma maior capacidade de detecção, estudos formais não foram relatados usando isso sozinho. A observação informal descobre que é possível detectar radioatividade em nós que não são azuis com mais frequência do que detectar nós azuis que não são radioativos, mas, novamente, a situação ideal é poder usar dois rastreadores ao mesmo tempo.

Embora o corante azul vital de isosulfano a 1% aumente a detecção de SLNs quando combinado com um radiotraçador, ele tem várias desvantagens. Em primeiro lugar, o corante pode se difundir pelas feridas operatórias, dificultando a dissecção e a identificação do SLN. Isso é especialmente preocupante se os canais linfáticos aferentes forem cortados. Em segundo lugar, o corante azul de isossulfano a 1% foi associado a uma reação anafilactóide ou a um choque anafilático com risco de vida em 0,1 - 2% dos pacientes submetidos a mapeamento linfático e SLNB.18-23 Em terceiro lugar, uma escassez recente de azul de isosulfan a 1% resultou em uma diminuição do acesso ao composto para pacientes e médicos. Assim, há uma grande necessidade de desenvolver novas técnicas de mapeamento linfático e identificação de SLN.

A fluoresceína é um composto em pó vermelho-alaranjado, designado pela fórmula C20H12O5, que exibe intensa fluorescência amarelo-esverdeada em solução alcalina. Tem sido amplamente utilizado em cirurgia e medicina há décadas para fins de diagnóstico. A fluoresceína tópica é usada rotineiramente em oftalmologia para avaliar lesões da córnea.24 A fluoresceína intravenosa é usada em cirurgia vascular para medir a perfusão vascular25 e em cirurgia de pele e melanoma para avaliar a viabilidade de retalhos cutâneos.26, 27 Injeções intradérmicas de fluoresceína têm sido usadas para identificar vasos linfáticos pediosos para facilitar a linfangiografia.28 Este estudo foi projetado para avaliar a segurança e a eficácia do uso de fluoresceína a 10% misturada 1:1 com cloridrato de lidocaína a 1%. Cooper et ai. relataram injeção intradérmica de fluoresceína em 1.047 pacientes sem reações adversas.28 Neste estudo, "nem uma única reação imunológica foi identificada. Em dois pacientes, ocorreu descamação da pele no local da injeção devido à administração inadvertida de uma mistura de fluoresceína-lidocaína 3;1 em vez da proporção prescrita de 1:1". Dan et al.29 usaram injeção intramural de fluoresceína no intestino em 120 pacientes com câncer de cólon para mapear os vasos linfáticos em pacientes com câncer de cólon. A fluoresceína foi capaz de identificar o linfonodo sentinela em 97% dos pacientes e nenhum dos 120 pacientes apresentou reações adversas. Mostramos anteriormente que o bioconjugado Cy5-cobolamina injetado por via intradérmica no membro traseiro de porcos é capaz de identificar linfonodos sentinelas inguinais.30 Mais recentemente, também determinamos que a fluoresceína injetada por via intradérmica no membro de porcos também é capaz de identificar o linfonodo sentinela. Além disso, quando 1% de isosulfan blue é injetado no mesmo local que a fluoresceína, as duas técnicas de detecção co-localizam nos vasos linfáticos aferentes e no linfonodo sentinela. O sinal fluorescente da fluoresceína fornece detecção aprimorada do linfático aferente e do linfonodo sentinela em comparação com o azul de isosulfan a 1%. Além disso, a fluorescência da fluoresceína é claramente visualizada por via transdérmica e permite uma melhor localização do linfonodo sentinela antes de realizar uma incisão na pele. (Andtbacka RH, McGreevy JM, Grissom CB e outros resultados não publicados). Essa fluorescência transdérmica pode permitir a eliminação do radiofármaco na detecção do linfonodo sentinela. Com base nessas descobertas, propomos agora um ensaio clínico de fase I/II em melanoma para avaliar a segurança e a viabilidade da fluoresceína intradérmica na detecção de SLNs em pacientes com melanoma em estágio I e II.