Predisposição Genética-Nefrotoxicidade Crônica de CI-Receptores de Transplante de Fígado-Potencial Correlação-Biomarcadores Urinários

Design de estudo:

Este estudo será uma investigação transversal de receptores de transplante de fígado que receberam um transplante de fígado e têm pelo menos 6 meses de acompanhamento. Este estudo será conduzido no Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation e Northwestern University.

Pacientes submetidos a transplante hepático e com pelo menos 6 meses de acompanhamento recebendo imunossupressão de manutenção (que consiste em inibidores de calcineurina (CI), ciclosporina (CsA) ou tacrolimus (Tac)) durante todo o período de acompanhamento pós-transplante será incluído na análise.

Para cada paciente, as seguintes informações serão coletadas:

• Data do transplante, idade, sexo, raça, causas de insuficiência hepática, história médica pregressa, incluindo incidência de hipertensão, diabetes mellitus, complicações pós-operatórias, infecções pós-operatórias, número de episódios de rejeição aguda do fígado, morte, níveis mínimos de CsA e Tac em diferentes momentos pós-transplante e níveis de sCr antes do transplante de fígado, em 1, 6, 12, 24 meses e anualmente após o transplante.
• TFG (taxa de filtração glomerular) com equação MDRD antes do transplante de fígado, 1, 6, 12, 24 meses e anualmente após o transplante.
• Na tentativa de descartar todos os pacientes com IRC pré-existente antes do transplante hepático, apenas os pacientes com sCr<1,0mg/dL antes do transplante hepático serão incluídos em nossa análise.

Genotipagem:

• O DNA será extraído usando sangue leucocitário de receptores de transplante de fígado.
• A determinação dos genótipos da ECA será realizada por meio de primers específicos da sequência da reação em cadeia da polimerase (PCR-SSP) e polimorfismo do comprimento do fragmento de restrição da reação em cadeia da polimerase (PCR-RFLP).
• Com base no cálculo de GRF pela equação MDRD, os pacientes com transplante de fígado serão categorizados em três grupos com base no estadiamento NKF da doença renal crônica:

Grupo I->TFG normal (>90ml/min/1,73m2). Estágio I DRC Grupo II->GFR entre 30-59ml/min/1,73m2. Estágio III DRC Grupo III->TFG entre 15-29ml/min/1,72m2. Estágio IV CKD

• A urina (80cc) será coletada de todos os pacientes nos 3 grupos e analisada quanto a biomarcadores de fibrose intersticial e lesão do túbulo proximal. Os biomarcadores específicos que serão testados são: TGF-beta1 urinário, molécula de lesão renal-1 e angiotensinogênio. Os biomarcadores urinários serão normalizados para creatinina e analisados ​​usando um ensaio ELISA.
• Sangue (20cc) será coletado em uma visita.
• Uma coleta de sangue adicional (18cc) será solicitada a todos os participantes. Este sangue será usado para estudar a tolerância ao transplante de órgãos em indivíduos que estão usando medicamentos imunossupressores.

Plano Estatístico - Testes estatísticos a serem realizados:

Uma vez que os pacientes com transplante de fígado sejam genotipados e as amostras de urina coletadas, compararemos o desenvolvimento de DRC após o transplante de fígado para associações com biomarcadores urinários e polimorfismos do gene ACE. Dois testes t amostrais serão usados ​​para comparar diferenças em variáveis ​​contínuas entre pacientes hepáticos com diferentes graus de DRC; testes qui-quadrado serão usados ​​para comparar diferenças em variáveis ​​discretas. A análise de regressão logística multivariada também será realizada para identificar a combinação de variáveis ​​clínicas e polimorfismos genéticos que estão significativamente associados ao desenvolvimento de disfunção renal pós-transplante hepático.

Este estudo nos permitirá conhecer e avaliar a potencial predisposição genética para o desenvolvimento de disfunção renal após a exposição ao IC. Se nossa hipótese estiver correta, o teste do componente dos genótipos RAS pode ajudar a identificar pacientes com risco de nefrotoxicidade do IC e auxiliar na pré-seleção de candidatos a transplante hepático nos quais o uso de IC como imunossupressão primária deve ser evitado.

Além disso, os dados gerados a partir deste estudo podem servir como uma base sólida para um projeto prospectivo fundado pelo NIH para examinar o papel dos agentes que bloqueiam o sistema renina-angiotensina na prevenção da nefrotoxicidade crônica induzida por CI.