Genetikai hajlam – Krónikus nefrotoxicitás CI-májtranszplantált recipiensektől – Lehetséges korreláció – Vizelet biomarkerek
2013. május 1. frissítette: Lorenzo Gallon, Northwestern University
A kalcineurin-inhibitorok okozta krónikus nefrotoxicitás genetikai hajlama májtranszplantált betegeknél, lehetséges összefüggés a vizelet biomarkereivel
A tanulmány célja a renin-angiotenzin rendszer komponenseinek genomiális variánsai és a kalcineurin-inhibitorok miatti veseproblémák kialakulása közötti kapcsolat meghatározása a májátültetés után. A kutató értékelni fogja a májtranszplantáció utáni krónikus veseelégtelenség közötti kapcsolatot is. és a halál kockázata. Vér- és vizeletmintát fognak megvizsgálni, hogy megtudják, hogyan helyezkednek el a páciens génjei, hogy megállapítsák az emberek közötti génkülönbséget, ami magyarázatot adhat arra, hogy kinél alakul ki krónikus veseelégtelenség a májátültetés után.
Az eredmények segíthetnek abban, hogy a betegeket kockázatuk szerint osztályozzuk, és lehetővé teszik, hogy kezelésüket az egyéni szükségleteikhez igazítsuk. Ezenkívül végső soron olyan kezelésekhez vezethet, amelyek lassítják vagy megakadályozzák a krónikus kilökődés kialakulását.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Befejezve
Körülmények
Részletes leírás
Dizájnt tanulni:
Ez a tanulmány olyan májátültetett betegek keresztmetszeti vizsgálata lesz, akiknek májátültetést kaptak, és legalább 6 hónapig követték őket. Ezt a vizsgálatot a Northwestern Memorial Hospital, a Northwestern Medical Faculty Foundation és a Northwestern University végzi.
Májtranszplantáción átesett és legalább 6 hónapos követési időszakon át tartó, fenntartó immunszuppresszióban részesülő betegek (amely kalcineurin-gátlókból (CI), ciklosporinból (CsA) vagy takrolimuszból (Tac) áll) a transzplantációt követő teljes követési időszak alatt szerepelni fog az elemzésben.
Minden beteg esetében a következő információkat gyűjtjük össze:
- A transzplantáció dátuma, életkor, nem, rassz, májelégtelenség okai, korábbi kórtörténet, beleértve a magas vérnyomás, diabetes mellitus előfordulását, posztoperatív szövődményeket, posztoperatív fertőzéseket, akut májkilökődési epizódok számát, halálozást, CsA és Tac mélyponti szinteket különböző időpontokban a transzplantáció után és az sCr szinteken a májátültetés előtt, 1, 6, 12, 24 hónapban és évente a transzplantáció után.
- GFR (Glomerularis Filtration Rate) MDRD egyenlettel a májátültetés előtt, 1, 6, 12, 24 hónappal és évente a transzplantáció után.
- Annak érdekében, hogy a májtranszplantáció előtt kizárják az összes CRF-ben szenvedő beteget, csak azokat a betegeket, akiknek sCr<1,0 mg/dl a májtranszplantáció előtt szerepelni fog elemzésünkben.
Genotipizálás:
- A DNS-t vérbuffy coat segítségével vonják ki a májátültetett betegekből.
- Az ACE genotípusok meghatározását polimeráz láncreakció szekvencia-specifikus primerek (PCR-SSP) és polimeráz láncreakció restrikciós fragmens hossz polimorfizmus (PCR-RFLP) alkalmazásával végezzük.
- Az MDRD-egyenlettel végzett GRF-számítás alapján a májátültetett betegeket három csoportba sorolják a krónikus vesebetegség NKF-stádiuma alapján:
I. csoport->normál GFR (>90ml/perc/1,73m2). Stage I CKD Group II->GFR 30-59ml/perc/1,73m2 között. Stage III CKD Group III->GFR 15-29ml/perc/1,72m2 között. IV. stádiumú CKD
- A 3 csoportban lévő összes betegtől vizeletet (80 cm3) gyűjtenek, és megvizsgálják az intersticiális fibrózis és a proximális tubulussérülés biomarkereit. A vizsgálandó specifikus biomarkerek a következők: vizelet TGF-béta1, vesekárosodás molekula-1 és angiotenzinogén. A vizelet biomarkereit kreatininre normalizálják, és ELISA vizsgálattal elemzik.
- Egy vizit alkalmával vért (20 cm3) vesznek.
- Minden alanytól további vérvételt (18cc) kérnek. Ezt a vért a szervátültetési tolerancia tanulmányozására fogják felhasználni olyan személyeknél, akik jelenleg immunszuppresszáns gyógyszereket szednek.
Statisztikai terv – Elvégzendő statisztikai tesztek:
A májátültetett betegek genotípusának meghatározása és a vizeletminta gyűjtése után összehasonlítjuk a CKD májátültetés utáni fejlődését a vizelet biomarkereivel és az ACE gén polimorfizmusaival való összefüggések szempontjából. Két mintás t-tesztet használunk a folytonos változók közötti különbségek összehasonlítására a különböző fokú CKD-ben szenvedő májbetegek között; chi-négyzet teszteket használunk a diszkrét változók közötti különbségek összehasonlítására. Többváltozós logisztikus regressziós analízist is végeznek a klinikai változók és génpolimorfizmusok azon kombinációjának azonosítására, amelyek szignifikánsan összefüggenek a májátültetés utáni veseműködési zavar kialakulásával.
Ez a tanulmány lehetővé teszi számunkra, hogy megismerjük és értékeljük a lehetséges genetikai hajlamot a veseműködési zavarok kialakulására a CI-nek való kitettség után. Ha hipotézisünk igaz, a RAS genotípusok komponensének tesztelése segíthet azonosítani a CI nefrotoxicitás kockázatának kitett betegeket, és segíthet a májtranszplantációs jelöltek előzetes kiválasztásában, akiknél a CI elsődleges immunszuppresszióként történő alkalmazása kerülendő.
Ezen túlmenően, az ebből a tanulmányból származó adatok erős alapot jelenthetnek egy, az NIH által alapított jövőbeli projekthez, amely a renin-angiotenzin rendszert gátló szerek szerepét vizsgálja a CI által kiváltott krónikus nefrotoxicitás megelőzésében.
Tanulmány típusa
Megfigyelő
Beiratkozás (Tényleges)
207
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Tanulmányozható nemek
Összes
Mintavételi módszer
Nem valószínűségi minta
Tanulmányi populáció
Ezt a vizsgálatot májátültetett betegeken fogják elvégezni.
650 májátültetett betegről tervezünk adatgyűjtést és genotipizálást.
Azok a betegek jogosultak a vizsgálatra, akik megfelelnek a következő felvételi/kizárási kritériumoknak:
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Tájékozott beleegyezés
- 18 év feletti férfiak és nők
- Májátültetett betegek, akik legalább 6 hónapja májátültetésen estek át
- Fenntartó immunszuppresszióban részesülő májátültetett betegek.
Kizárási kritériumok:
- cselekvőképtelenség és/vagy egyéb olyan körülmények, amelyek miatt a beteg nem képes megérteni a vizsgálat természetét, terjedelmét és lehetséges következményeit
- Májtranszplantáció előtti ismert vesebetegség
- Több szerv átültetése
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
Kohorszok és beavatkozások
Csoport / Kohorsz |
|---|
|
1. csoport
Normál GFR (>90 ml/perc/1,73 m2).
I. szakasz CKD
|
|
2. csoport
GFR 30-59 ml/perc/1,73 m2 között.
III. stádiumú CKD
|
|
3. csoport
GFR 15-29ml/perc/1,72m2 között.
IV. stádiumú CKD
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Májtranszplantált betegeknél a vizelet biomarkereinek a krónikus nefrotoxicitás indirekt mutatóiként betöltött szerepének vizsgálata a CI-ből, és lehetőség szerint társítani a vizelet biomarkereit az angiotenzin konvertáló genomiális változataihoz.
Időkeret: Jelentkezéskor
|
Vérvétel (20cc) és vizeletvétel (80cc).
|
Jelentkezéskor
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A tanulmány azt is értékeli, hogy bizonyos demográfiai jellemzők összefüggésben állnak-e a CI által okozott nefrotoxikus károsodás fokozott kockázatával.
Időkeret: Jelentkezéskor
|
Vérvétel (20cc)
|
Jelentkezéskor
|
|
Szervátültetési tolerancia azoknál az alanyoknál, akik jelenleg immunszuppresszív gyógyszereket szednek.
Időkeret: Egy további vérvétel – követési időpont
|
Vérvétel (18cc).
|
Egy további vérvétel – követési időpont
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Lorenzo Gallon, M.D., Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. doi: 10.1056/NEJMoa021744.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
- Hornberger J, Best J, Geppert J, McClellan M. Risks and costs of end-stage renal disease after heart transplantation. Transplantation. 1998 Dec 27;66(12):1763-70. doi: 10.1097/00007890-199812270-00034.
- Goldstein DJ, Zuech N, Sehgal V, Weinberg AD, Drusin R, Cohen D. Cyclosporine-associated end-stage nephropathy after cardiac transplantation: incidence and progression. Transplantation. 1997 Mar 15;63(5):664-8. doi: 10.1097/00007890-199703150-00009.
- Myers BD, Ross J, Newton L, Luetscher J, Perlroth M. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 1984 Sep 13;311(11):699-705. doi: 10.1056/NEJM198409133111103.
- Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T, Barry JM. Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles' heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int. 1996 Oct;50(4):1089-100. doi: 10.1038/ki.1996.415. No abstract available.
- Bennett WM. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;34(11):515-9.
- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
- Puschett JB, Greenberg A, Holley J, McCauley J. The spectrum of ciclosporin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 1990;10(4):296-309. doi: 10.1159/000168123. No abstract available.
- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
- Burdmann EA, Andoh TF, Yu L, Bennett WM. Cyclosporine nephrotoxicity. Semin Nephrol. 2003 Sep;23(5):465-76. doi: 10.1016/s0270-9295(03)00090-1.
- Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int. 2002 Jul;62(1):237-44. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
- Parikh CR, Jani A, Mishra J, Ma Q, Kelly C, Barasch J, Edelstein CL, Devarajan P. Urine NGAL and IL-18 are predictive biomarkers for delayed graft function following kidney transplantation. Am J Transplant. 2006 Jul;6(7):1639-45. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01352.x.
- Lindpaintner K, Pfeffer MA, Kreutz R, Stampfer MJ, Grodstein F, LaMotte F, Buring J, Hennekens CH. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Engl J Med. 1995 Mar 16;332(11):706-11. doi: 10.1056/NEJM199503163321103.
- Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, Ohashi N, Fukasawa H, Fujigaki Y, Kato A, Nakamura Y, Suzuki F, Hishida A. Urinary angiotensinogen as a marker of intrarenal angiotensin II activity associated with deterioration of renal function in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007 May;18(5):1558-65. doi: 10.1681/ASN.2006060554. Epub 2007 Apr 4.
- Mervaala E, Lassila M, Vaskonen T, Krogerus L, Lahteenmaki T, Vapaatalo H, Karppanen H. Effects of ACE inhibition on cyclosporine A-induced hypertension and nephrotoxicity in spontaneously hypertensive rats on a high-sodium diet. Blood Press. 1999;8(1):49-56. doi: 10.1080/080370599438392.
- Perico N, Benigni A, Bosco E, Rossini M, Orisio S, Ghilardi F, Piccinelli A, Remuzzi G. Acute cyclosporine A nephrotoxicity in rats: which role for renin-angiotensin system and glomerular prostaglandins? Clin Nephrol. 1986;25 Suppl 1:S83-8.
- Shihab FS, Bennett WM, Tanner AM, Andoh TF. Angiotensin II blockade decreases TGF-beta1 and matrix proteins in cyclosporine nephropathy. Kidney Int. 1997 Sep;52(3):660-73. doi: 10.1038/ki.1997.380.
- Pichler RH, Franceschini N, Young BA, Hugo C, Andoh TF, Burdmann EA, Shankland SJ, Alpers CE, Bennett WM, Couser WG, et al. Pathogenesis of cyclosporine nephropathy: roles of angiotensin II and osteopontin. J Am Soc Nephrol. 1995 Oct;6(4):1186-96. doi: 10.1681/ASN.V641186.
- Feria I, Pichardo I, Juarez P, Ramirez V, Gonzalez MA, Uribe N, Garcia-Torres R, Lopez-Casillas F, Gamba G, Bobadilla NA. Therapeutic benefit of spironolactone in experimental chronic cyclosporine A nephrotoxicity. Kidney Int. 2003 Jan;63(1):43-52. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00707.x.
- Beohar N, Damaraju S, Prather A, Yu QT, Raizner A, Kleiman NS, Roberts R, Marian AJ. Angiotensin-I converting enzyme genotype DD is a risk factor for coronary artery disease. J Investig Med. 1995 Jun;43(3):275-80.
- Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990 Oct;86(4):1343-6. doi: 10.1172/JCI114844.
- Hingorani AD, Brown MJ. A simple molecular assay for the C1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene. Biochem Biophys Res Commun. 1995 Aug 15;213(2):725-9. doi: 10.1006/bbrc.1995.2190. Erratum In: Biochem Biophys Res Commun 1996 Jan 5;218(1):420.
- Morris BJ, Monaghan JC, Perich R, Stokes GS, Jackson B, Schrader AP. Genotypic influence on plasma dipeptidyl carboxypeptidase-1 activity in hypertensives. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994 Apr;21(4):343-6. doi: 10.1111/j.1440-1681.1994.tb02525.x.
- Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, van den Brink AM, Saxena PR, Riegger GA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation. 1995 Sep 15;92(6):1387-8. doi: 10.1161/01.cir.92.6.1387.
- Inoue I, Nakajima T, Williams CS, Quackenbush J, Puryear R, Powers M, Cheng T, Ludwig EH, Sharma AM, Hata A, Jeunemaitre X, Lalouel JM. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro. J Clin Invest. 1997 Apr 1;99(7):1786-97. doi: 10.1172/JCI119343.
- Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, Charru A, Tichet J, Powers M, Sharma AM, Gimenez-Roqueplo AP, Hata A, Corvol P, Lalouel JM. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Hum Genet. 1997 Jun;60(6):1448-60. doi: 10.1086/515452.
- Vleming LJ, van der Pijl JW, Lemkes HH, Westendorp RG, Maassen JA, Daha MR, van Es LA, van Kooten C. The DD genotype of the ACE gene polymorphism is associated with progression of diabetic nephropathy to end stage renal failure in IDDM. Clin Nephrol. 1999 Mar;51(3):133-40.
- Harden PN, Geddes C, Rowe PA, McIlroy JH, Boulton-Jones M, Rodger RS, Junor BJ, Briggs JD, Connell JM, Jardine AG. Polymorphisms in angiotensin-converting-enzyme gene and progression of IgA nephropathy. Lancet. 1995 Jun 17;345(8964):1540-2. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91088-3.
- van Essen GG, Rensma PL, de Zeeuw D, Sluiter WJ, Scheffer H, Apperloo AJ, de Jong PE. Association between angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet. 1996 Jan 13;347(8994):94-5. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90213-5.
- Broekroelofs J, Stegeman CA, Navis G, Tegzess AM, De Zeeuw D, De Jong PE. Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: a role for angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) polymorphism? J Am Soc Nephrol. 1998 Nov;9(11):2075-81. doi: 10.1681/ASN.V9112075.
- Barocci S, Ginevri F, Valente U, Torre F, Gusmano R, Nocera A. Correlation between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and kidney graft long-term outcome in pediatric recipients: a single-center analysis. Transplantation. 1999 Feb 27;67(4):534-8. doi: 10.1097/00007890-199902270-00008.
- Gallon L, Akalin E, Lynch P, Rothberg L, Parker M, Schiano T, Abecassis M, Murphy B. ACE gene D/D genotype as a risk factor for chronic nephrotoxicity from calcineurin inhibitors in liver transplant recipients. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):463-8. doi: 10.1097/01.tp.0000185305.63759.d3.
- Amer H, Lieske J, Grande J, Stegall M, Larson T. Urinary TGF-beta1 predicts progressive renal allograft fibrosis on one year protocol biopsies. Abstract, ASN, 2006. San Diego
- Iwazu Y, Muto S, Hirahara I, Fujisawa G, Miyata Y, Kusano E. Urinary matrix metalloproteinase is a useful marker for the development of Deoxycorticosterone Acetate/salt-induced tubulointerstitial fibrosis. Abstract, ASN, 2006. San Diego
- van Timmeren MM, van den Heuvel MC, Bailly V, Bakker SJ, van Goor H, Stegeman CA. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease. J Pathol. 2007 Jun;212(2):209-17. doi: 10.1002/path.2175.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
2007. július 1.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2008. október 1.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2012. május 1.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2009. március 6.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2009. március 6.
Első közzététel (Becslés)
2009. március 9.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
2013. május 3.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2013. május 1.
Utolsó ellenőrzés
2013. május 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- STU8309 0773-018
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .