Генетическая предрасположенность-Хроническая нефротоксичность от CI-Реципиенты трансплантата печени-Потенциальная корреляция-Мочевые биомаркеры
1 мая 2013 г. обновлено: Lorenzo Gallon, Northwestern University
Генетическая предрасположенность к хронической нефротоксичности ингибиторов кальциневрина у реципиентов трансплантата печени, возможная корреляция с биомаркерами мочи
Целью данного исследования является определение взаимосвязи между геномными вариантами компонентов ренин-ангиотензиновой системы и развитием проблем с почками из-за ингибиторов кальциневрина после трансплантации печени. Также исследователь оценит взаимосвязь между хронической почечной недостаточностью после трансплантации печени. и риск смерти. Образцы крови и мочи будут исследованы, чтобы увидеть, как устроены гены пациента, чтобы определить разницу в генах между людьми, которая может объяснить, у кого разовьется хроническая почечная недостаточность после пересадки печени.
Результаты могут помочь нам классифицировать пациентов в соответствии с их риском и позволить нам ориентировать их лечение на их индивидуальные потребности. Кроме того, это может в конечном итоге привести к лечению, которое замедляет или предотвращает развитие хронического отторжения.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Подробное описание
Дизайн исследования:
Это исследование будет поперечным исследованием реципиентов трансплантата печени, которые получили трансплантацию печени и имеют последующее наблюдение не менее 6 месяцев. Это исследование будет проводиться в Северо-западной мемориальной больнице, Фонде Северо-Западного медицинского факультета и Северо-Западном университете.
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени и находящиеся под наблюдением не менее 6 месяцев, получающие поддерживающую иммуносупрессию (которая состоит из ингибиторов кальциневрина (CI), циклоспорина (CsA) или такролимуса (Tac)) в течение всего периода наблюдения после трансплантации. будут включены в анализ.
Для каждого пациента будет собрана следующая информация:
- Дата трансплантации, возраст, пол, раса, причины печеночной недостаточности, история болезни в анамнезе, включая случаи артериальной гипертензии, сахарного диабета, послеоперационные осложнения, послеоперационные инфекции, количество эпизодов острого отторжения печени, смерть, минимальные уровни CsA и Tac в разные моменты времени после трансплантации и уровни sCr до трансплантации печени, через 1, 6, 12, 24 месяца и ежегодно после трансплантации.
- СКФ (скорость клубочковой фильтрации) с уравнением MDRD до трансплантации печени, через 1, 6, 12, 24 месяца и ежегодно после трансплантации.
- В попытке исключить всех пациентов с ранее существовавшей ХПН до трансплантации печени, только пациенты с sCr<1,0 мг/дл до трансплантации печени будут включены в наш анализ.
Генотипирование:
- ДНК будет извлечена с использованием лейкоцитарной пленки крови реципиентов трансплантата печени.
- Определение генотипов ACE будет выполняться с использованием специфичных для последовательности праймеров полимеразной цепной реакции (PCR-SSP) и полиморфизма длины рестрикционных фрагментов полимеразной цепной реакции (PCR-RFLP).
- На основании расчета GRF по уравнению MDRD пациенты с трансплантацией печени будут разделены на три группы в зависимости от стадии NKF хронического заболевания почек:
Группа I -> нормальная СКФ (>90 мл/мин/1,73 м2). Стадия I ХБП Группа II -> СКФ между 30-59 мл/мин/1,73 м2. III стадия ХБП Группа III -> СКФ 15-29 мл/мин/1,72 м2. IV стадия ХБП
- Моча (80 см3) будет собираться у всех пациентов в 3 группах и анализироваться на биомаркеры интерстициального фиброза и повреждения проксимальных канальцев. Конкретные биомаркеры, которые будут протестированы: TGF-бета1 в моче, молекула повреждения почек-1 и ангиотензиноген. Мочевые биомаркеры будут нормализованы к креатинину и проанализированы с использованием анализа ELISA.
- Кровь (20 мл) будет взята за одно посещение.
- У всех испытуемых будет запрошен дополнительный забор крови (18 мл). Эта кровь будет использоваться для изучения переносимости трансплантации органов у субъектов, которые в настоящее время принимают иммунодепрессанты.
Статистический план. Статистические тесты, которые необходимо выполнить:
После генотипирования пациентов с трансплантацией печени и сбора образцов мочи мы сравним развитие ХБП после трансплантации печени на предмет ассоциаций с биомаркерами мочи и полиморфизмами гена ACE. Два выборочных t-критерия будут использоваться для сравнения различий в непрерывных переменных между пациентами с печенью с разной степенью ХБП; тесты хи-квадрат будут использоваться для сравнения различий в дискретных переменных. Также будет проведен многопараметрический логистический регрессионный анализ для выявления комбинации клинических переменных и полиморфизмов генов, которые в значительной степени связаны с развитием почечной дисфункции после трансплантации печени.
Это исследование позволит нам изучить и оценить потенциальную генетическую предрасположенность к развитию почечной дисфункции после воздействия КИ. Если наша гипотеза верна, тестирование компонента генотипов РАС может помочь выявить пациентов с риском нефротоксичности КИ и помочь в предварительном отборе кандидатов на трансплантацию печени, у которых следует избегать использования КИ в качестве первичной иммуносупрессии.
Кроме того, данные, полученные в результате этого исследования, могут послужить прочной основой для перспективного проекта, основанного NIH, по изучению роли агентов, блокирующих ренин-ангиотензиновую систему, для предотвращения хронической нефротоксичности, вызванной КИ.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Действительный)
207
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Соединенные Штаты, 60611
- Northwestern Memorial Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Метод выборки
Невероятностная выборка
Исследуемая популяция
Это исследование будет проводиться у реципиентов трансплантата печени.
Мы планируем собрать данные и провести генотипирование 650 реципиентов печени.
Пациенты, удовлетворяющие следующим критериям включения/исключения, будут иметь право на участие в исследовании:
Описание
Критерии включения:
- Информированное согласие
- Мужчины и женщины > 18 лет
- Реципиенты трансплантата печени, перенесшие трансплантацию печени не менее 6 месяцев назад.
- Реципиенты трансплантата печени, получающие поддерживающую иммуносупрессию.
Критерий исключения:
- Юридическая недееспособность и/или другие обстоятельства, из-за которых пациент не может понять характер, объем и возможные последствия исследования.
- Предшествующее известное заболевание почек до трансплантации печени
- Трансплантация нескольких органов
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
|---|
|
Группа 1
Нормальная СКФ (>90 мл/мин/1,73 м2).
I стадия ХБП
|
|
Группа 2
СКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м2.
III стадия ХБП
|
|
Группа 3
СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,72 м2.
IV стадия ХБП
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изучить у пациентов с трансплантацией печени роль мочевых биомаркеров как косвенных показателей хронической нефротоксичности от КИ и связать, где это возможно, мочевые биомаркеры с геномными вариантами ангиотензинпревращающего
Временное ограничение: На момент зачисления
|
Забор крови (20 мл) и сбор мочи (80 мл).
|
На момент зачисления
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
В исследовании также будет оцениваться, связаны ли определенные демографические характеристики с повышенным риском нефротоксического повреждения от КИ.
Временное ограничение: На момент зачисления
|
Взятие крови (20cc)
|
На момент зачисления
|
|
Толерантность к пересадке органов у субъектов, которые в настоящее время принимают иммунодепрессанты.
Временное ограничение: Один дополнительный забор крови - контрольный момент времени
|
Взятие крови (18cc).
|
Один дополнительный забор крови - контрольный момент времени
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Lorenzo Gallon, M.D., Northwestern University, Northwestern Memorial Hospital, Northwestern Medical Faculty Foundation
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Ojo AO, Held PJ, Port FK, Wolfe RA, Leichtman AB, Young EW, Arndorfer J, Christensen L, Merion RM. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med. 2003 Sep 4;349(10):931-40. doi: 10.1056/NEJMoa021744.
- Gonwa TA, Mai ML, Melton LB, Hays SR, Goldstein RM, Levy MF, Klintmalm GB. End-stage renal disease (ESRD) after orthotopic liver transplantation (OLTX) using calcineurin-based immunotherapy: risk of development and treatment. Transplantation. 2001 Dec 27;72(12):1934-9. doi: 10.1097/00007890-200112270-00012.
- Fisher NC, Nightingale PG, Gunson BK, Lipkin GW, Neuberger JM. Chronic renal failure following liver transplantation: a retrospective analysis. Transplantation. 1998 Jul 15;66(1):59-66. doi: 10.1097/00007890-199807150-00010.
- Hornberger J, Best J, Geppert J, McClellan M. Risks and costs of end-stage renal disease after heart transplantation. Transplantation. 1998 Dec 27;66(12):1763-70. doi: 10.1097/00007890-199812270-00034.
- Goldstein DJ, Zuech N, Sehgal V, Weinberg AD, Drusin R, Cohen D. Cyclosporine-associated end-stage nephropathy after cardiac transplantation: incidence and progression. Transplantation. 1997 Mar 15;63(5):664-8. doi: 10.1097/00007890-199703150-00009.
- Myers BD, Ross J, Newton L, Luetscher J, Perlroth M. Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med. 1984 Sep 13;311(11):699-705. doi: 10.1056/NEJM198409133111103.
- Bennett WM, DeMattos A, Meyer MM, Andoh T, Barry JM. Chronic cyclosporine nephropathy: the Achilles' heel of immunosuppressive therapy. Kidney Int. 1996 Oct;50(4):1089-100. doi: 10.1038/ki.1996.415. No abstract available.
- Bennett WM. Insights into chronic cyclosporine nephrotoxicity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1996 Nov;34(11):515-9.
- Myers BD. Cyclosporine nephrotoxicity. Kidney Int. 1986 Dec;30(6):964-74. doi: 10.1038/ki.1986.280. No abstract available.
- Puschett JB, Greenberg A, Holley J, McCauley J. The spectrum of ciclosporin nephrotoxicity. Am J Nephrol. 1990;10(4):296-309. doi: 10.1159/000168123. No abstract available.
- Young EW, Ellis CN, Messana JM, Johnson KJ, Leichtman AB, Mihatsch MJ, Hamilton TA, Groisser DS, Fradin MS, Voorhees JJ. A prospective study of renal structure and function in psoriasis patients treated with cyclosporin. Kidney Int. 1994 Oct;46(4):1216-22. doi: 10.1038/ki.1994.387.
- Burdmann EA, Andoh TF, Yu L, Bennett WM. Cyclosporine nephrotoxicity. Semin Nephrol. 2003 Sep;23(5):465-76. doi: 10.1016/s0270-9295(03)00090-1.
- Han WK, Bailly V, Abichandani R, Thadhani R, Bonventre JV. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury. Kidney Int. 2002 Jul;62(1):237-44. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00433.x.
- Parikh CR, Jani A, Mishra J, Ma Q, Kelly C, Barasch J, Edelstein CL, Devarajan P. Urine NGAL and IL-18 are predictive biomarkers for delayed graft function following kidney transplantation. Am J Transplant. 2006 Jul;6(7):1639-45. doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01352.x.
- Lindpaintner K, Pfeffer MA, Kreutz R, Stampfer MJ, Grodstein F, LaMotte F, Buring J, Hennekens CH. A prospective evaluation of an angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and the risk of ischemic heart disease. N Engl J Med. 1995 Mar 16;332(11):706-11. doi: 10.1056/NEJM199503163321103.
- Yamamoto T, Nakagawa T, Suzuki H, Ohashi N, Fukasawa H, Fujigaki Y, Kato A, Nakamura Y, Suzuki F, Hishida A. Urinary angiotensinogen as a marker of intrarenal angiotensin II activity associated with deterioration of renal function in patients with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2007 May;18(5):1558-65. doi: 10.1681/ASN.2006060554. Epub 2007 Apr 4.
- Mervaala E, Lassila M, Vaskonen T, Krogerus L, Lahteenmaki T, Vapaatalo H, Karppanen H. Effects of ACE inhibition on cyclosporine A-induced hypertension and nephrotoxicity in spontaneously hypertensive rats on a high-sodium diet. Blood Press. 1999;8(1):49-56. doi: 10.1080/080370599438392.
- Perico N, Benigni A, Bosco E, Rossini M, Orisio S, Ghilardi F, Piccinelli A, Remuzzi G. Acute cyclosporine A nephrotoxicity in rats: which role for renin-angiotensin system and glomerular prostaglandins? Clin Nephrol. 1986;25 Suppl 1:S83-8.
- Shihab FS, Bennett WM, Tanner AM, Andoh TF. Angiotensin II blockade decreases TGF-beta1 and matrix proteins in cyclosporine nephropathy. Kidney Int. 1997 Sep;52(3):660-73. doi: 10.1038/ki.1997.380.
- Pichler RH, Franceschini N, Young BA, Hugo C, Andoh TF, Burdmann EA, Shankland SJ, Alpers CE, Bennett WM, Couser WG, et al. Pathogenesis of cyclosporine nephropathy: roles of angiotensin II and osteopontin. J Am Soc Nephrol. 1995 Oct;6(4):1186-96. doi: 10.1681/ASN.V641186.
- Feria I, Pichardo I, Juarez P, Ramirez V, Gonzalez MA, Uribe N, Garcia-Torres R, Lopez-Casillas F, Gamba G, Bobadilla NA. Therapeutic benefit of spironolactone in experimental chronic cyclosporine A nephrotoxicity. Kidney Int. 2003 Jan;63(1):43-52. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00707.x.
- Beohar N, Damaraju S, Prather A, Yu QT, Raizner A, Kleiman NS, Roberts R, Marian AJ. Angiotensin-I converting enzyme genotype DD is a risk factor for coronary artery disease. J Investig Med. 1995 Jun;43(3):275-80.
- Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990 Oct;86(4):1343-6. doi: 10.1172/JCI114844.
- Hingorani AD, Brown MJ. A simple molecular assay for the C1166 variant of the angiotensin II type 1 receptor gene. Biochem Biophys Res Commun. 1995 Aug 15;213(2):725-9. doi: 10.1006/bbrc.1995.2190. Erratum In: Biochem Biophys Res Commun 1996 Jan 5;218(1):420.
- Morris BJ, Monaghan JC, Perich R, Stokes GS, Jackson B, Schrader AP. Genotypic influence on plasma dipeptidyl carboxypeptidase-1 activity in hypertensives. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1994 Apr;21(4):343-6. doi: 10.1111/j.1440-1681.1994.tb02525.x.
- Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, van den Brink AM, Saxena PR, Riegger GA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation. 1995 Sep 15;92(6):1387-8. doi: 10.1161/01.cir.92.6.1387.
- Inoue I, Nakajima T, Williams CS, Quackenbush J, Puryear R, Powers M, Cheng T, Ludwig EH, Sharma AM, Hata A, Jeunemaitre X, Lalouel JM. A nucleotide substitution in the promoter of human angiotensinogen is associated with essential hypertension and affects basal transcription in vitro. J Clin Invest. 1997 Apr 1;99(7):1786-97. doi: 10.1172/JCI119343.
- Jeunemaitre X, Inoue I, Williams C, Charru A, Tichet J, Powers M, Sharma AM, Gimenez-Roqueplo AP, Hata A, Corvol P, Lalouel JM. Haplotypes of angiotensinogen in essential hypertension. Am J Hum Genet. 1997 Jun;60(6):1448-60. doi: 10.1086/515452.
- Vleming LJ, van der Pijl JW, Lemkes HH, Westendorp RG, Maassen JA, Daha MR, van Es LA, van Kooten C. The DD genotype of the ACE gene polymorphism is associated with progression of diabetic nephropathy to end stage renal failure in IDDM. Clin Nephrol. 1999 Mar;51(3):133-40.
- Harden PN, Geddes C, Rowe PA, McIlroy JH, Boulton-Jones M, Rodger RS, Junor BJ, Briggs JD, Connell JM, Jardine AG. Polymorphisms in angiotensin-converting-enzyme gene and progression of IgA nephropathy. Lancet. 1995 Jun 17;345(8964):1540-2. doi: 10.1016/s0140-6736(95)91088-3.
- van Essen GG, Rensma PL, de Zeeuw D, Sluiter WJ, Scheffer H, Apperloo AJ, de Jong PE. Association between angiotensin-converting-enzyme gene polymorphism and failure of renoprotective therapy. Lancet. 1996 Jan 13;347(8994):94-5. doi: 10.1016/s0140-6736(96)90213-5.
- Broekroelofs J, Stegeman CA, Navis G, Tegzess AM, De Zeeuw D, De Jong PE. Risk factors for long-term renal survival after renal transplantation: a role for angiotensin-converting enzyme (insertion/deletion) polymorphism? J Am Soc Nephrol. 1998 Nov;9(11):2075-81. doi: 10.1681/ASN.V9112075.
- Barocci S, Ginevri F, Valente U, Torre F, Gusmano R, Nocera A. Correlation between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and kidney graft long-term outcome in pediatric recipients: a single-center analysis. Transplantation. 1999 Feb 27;67(4):534-8. doi: 10.1097/00007890-199902270-00008.
- Gallon L, Akalin E, Lynch P, Rothberg L, Parker M, Schiano T, Abecassis M, Murphy B. ACE gene D/D genotype as a risk factor for chronic nephrotoxicity from calcineurin inhibitors in liver transplant recipients. Transplantation. 2006 Feb 15;81(3):463-8. doi: 10.1097/01.tp.0000185305.63759.d3.
- Amer H, Lieske J, Grande J, Stegall M, Larson T. Urinary TGF-beta1 predicts progressive renal allograft fibrosis on one year protocol biopsies. Abstract, ASN, 2006. San Diego
- Iwazu Y, Muto S, Hirahara I, Fujisawa G, Miyata Y, Kusano E. Urinary matrix metalloproteinase is a useful marker for the development of Deoxycorticosterone Acetate/salt-induced tubulointerstitial fibrosis. Abstract, ASN, 2006. San Diego
- van Timmeren MM, van den Heuvel MC, Bailly V, Bakker SJ, van Goor H, Stegeman CA. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease. J Pathol. 2007 Jun;212(2):209-17. doi: 10.1002/path.2175.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 июля 2007 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 октября 2008 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 мая 2012 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
6 марта 2009 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
6 марта 2009 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
9 марта 2009 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
3 мая 2013 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
1 мая 2013 г.
Последняя проверка
1 мая 2013 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- STU8309 0773-018
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .