AMG 386 e Abiraterona para Câncer de Próstata Avançado

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Deve ter câncer de próstata metastático, progressivo e resistente à castração (CRPC) com evidência radiográfica de doença que continuou a progredir radiograficamente ou bioquimicamente (aumento dos níveis de antígeno prostático específico (PSA) em medições sucessivas) apesar da terapia de privação androgênica adequada. Se os pacientes estavam tomando flutamida, a progressão da doença é documentada 4 semanas ou mais após a retirada. Para pacientes em bicalutamida ou nilutamida, a progressão da doença é documentada 6 ou mais semanas após a retirada. Os requisitos de progressão da doença para flutamida, nilutamida e bicalutamida aplicam-se apenas a pacientes que tomaram esses medicamentos por pelo menos 6 meses.
• Confirmação histopatológica de câncer de próstata pelo Laboratório de Patologia do National Cancer Institute (NCI) ou Walter Reed National Military Medical Center antes de entrar neste estudo. Os pacientes inscritos nos centros participantes podem ter confirmação histopatológica no centro de inscrição antes de entrar no estudo. Os pacientes cujas amostras de patologia não estão mais disponíveis podem ser inscritos se o paciente tiver um curso clínico consistente com câncer de próstata e documentação disponível de um laboratório de patologia externo ao diagnóstico. Todos os esforços devem ser feitos para que o material seja encaminhado à equipe de pesquisa para uso em estudos correlativos nos casos em que blocos de tecidos originais ou material de biópsia de arquivo estiverem disponíveis.
• Os pacientes devem ter doença metastática, definida como pelo menos uma lesão na cintilografia óssea ou pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como > 20 mm com técnicas convencionais ou > 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico.
• Os pacientes que participam do estudo devem ter câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC).
• Os pacientes que receberam docetaxel mais terapia de privação de androgênio (ADT) para câncer de próstata metastático sensível à castração são elegíveis para o estudo. (Os pacientes podem se inscrever desde que não apresentem doença progressiva durante o uso de docetaxel e estejam 6 meses afastados do tratamento, com todas as toxicidades relacionadas ao tratamento resolvendo pelo menos grau 1.)
• Os pacientes podem não ter tido mais de 7 dias de tratamento com cetoconazol por via oral nos últimos 6 meses.
• Homens maiores ou iguais a 18 anos. Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de AMG 386 em combinação com abiraterona em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo, mas serão elegíveis para futuros ensaios pediátricos.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 para a fase inicial; ECOG menor ou igual a 1 para a fase randomizada.
• Expectativa de vida de > 3 meses para a fase de execução e > 6 meses para a fase randomizada.

• Medula óssea adequada, função hepática e renal com:

  • Leucócitos maiores ou iguais a 3000/mu L
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual a 1500/mu L
  • Plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mu L
  • Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores normais da instituição
  • Aspartato aminotransferase (AST) sérico glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) sérico glutâmico pirúvico transaminase (SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes os limites superiores institucionais do normal
  • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores do normal (LSN) por faixa laboratorial institucional e razão normalizada internacional (INR) menor ou igual a 5
  • Creatinina menor ou igual a 1,5 vezes os limites superiores institucionais do normal

OU

• Depuração de creatinina >40 mL/min por coleta de urina de 24 horas ou calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault

  ---Depuração de creatinina (CrCl) (mL/min) = (((140-idade) vezes peso corporal real (kg))/(72 x creatinina sérica (mg/dL)))*(x 0,85 para mulheres)

• Proteína urinária menor ou igual a 30 mg/dL no exame de urina ou menor ou igual a 1+ na vareta, a menos que a proteína quantitativa seja <1000 mg em uma amostra de urina de 24 horas

  • Pressão arterial geralmente bem controlada com pressão arterial sistólica menor ou igual a 140 mmHg E pressão arterial diastólica menor ou igual a 90 mmHg antes da inscrição. É permitido o uso de medicamentos anti-hipertensivos para controle da hipertensão.
  • Deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda relacionada à terapia anterior, incluindo cirurgia. A toxicidade deve ser menor ou igual ao grau 1 do Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) versão 4 ou deve ter retornado à linha de base. Alopecia >grau 1 é permitido.
  • Os efeitos do AMG 386 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo e porque os inibidores da angiogênese, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, os homens devem concordar em usar métodos contraceptivos adequados

(método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o tratamento

médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após a conclusão da administração de AMG 386.

-Deve ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que fizeram quimioterapia para câncer de próstata metastático resistente à castração.
• História ou presença de metástases conhecidas do sistema nervoso central.
• História de tromboembolismo venoso ou arterial nos 12 meses anteriores à inscrição/randomização.
• História de sangramento clinicamente significativo dentro de 6 meses após a inclusão/randomização.
• Atualmente ou anteriormente tratados com AMG 386, ou outras moléculas que inibem principalmente as angiopoietinas ou o receptor Tie2.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses antes da inscrição/randomização, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, grau 2 ou maior doença vascular periférica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva ou arritmias não controladas por medicação ambulatorial ou colocação de percutânea angioplastia coronária transluminal/stent.
• Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da inscrição ou ainda se recuperando de uma cirurgia anterior.
• Pequenos procedimentos cirúrgicos, colocação de dispositivo de acesso venoso central em túnel dentro de 3 dias antes da randomização/inscrição.
• Tratamento dentro de 30 dias antes da inscrição com o seguinte: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, micofenolato de mofetil, metotrexato, azatioprina, rapamicina e moduladores imunológicos direcionados, como abatacept (CTLA-4-Ig), adalimumab,

alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab ou rituximab.

• Os pacientes que fizeram radioterapia de grande campo devem esperar 2 semanas antes de entrar no estudo.
• Ferida que não cicatriza, úlcera (incluindo gastrointestinal) ou fratura.
• Contraindicação ao uso de esteróides ou histórico de reações alérgicas atribuíveis aos compostos do estudo.
• História de reações alérgicas a proteínas produzidas por bactérias.
• Diagnosticado anteriormente com outra malignidade, nos últimos dois anos, com exceção de câncer de pele não melanoma ou câncer de bexiga não invasivo.
• Pacientes que ainda não completaram pelo menos 28 dias (30 dias para terapia anterior com anticorpos monoclonais) desde o recebimento de outros medicamentos em investigação.
• Incapacidade de absorver a abiraterona após administração oral (isto é, cirurgia gastrointestinal importante prévia ou doença gastrointestinal resultando em má absorção).
• Uso de cetoconazol, itraconazol, ritonavir, ciclosporina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital dentro de 2 semanas antes e durante a terapia do estudo.
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com os agentes do estudo. Além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com medicamentos supressores da medula.

terapia. Estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado.

• Doenças ou infecções intercorrentes não controladas, angina pectoris instável, arritmias cardíacas, disfunção renal ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Ter feito tratamento com docetaxel para o tratamento de câncer de próstata metastático sensível à castração dentro de 6 meses antes da primeira dose da inscrição no estudo.
• Tiveram progressão do câncer de próstata em tratamento anterior com docetaxel para doença sensível à castração.