AMG 386 e Abiraterone per il cancro alla prostata avanzato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Deve avere un cancro alla prostata metastatico, progressivo, resistente alla castrazione (CRPC) con evidenza radiografica di malattia che ha continuato a progredire radiograficamente o biochimicamente (aumento dei livelli di antigene prostatico specifico (PSA) nelle misurazioni successive) nonostante un'adeguata terapia di privazione degli androgeni. Se i pazienti erano stati trattati con flutamide, la progressione della malattia è documentata 4 settimane o più dopo la sospensione. Per i pazienti trattati con bicalutamide o nilutamide, la progressione della malattia è documentata 6 o più settimane dopo la sospensione. I requisiti per la progressione della malattia con flutamide, nilutamide e bicalutamide si applicano solo ai pazienti che hanno assunto questi farmaci almeno nei 6 mesi precedenti.
• Conferma istopatologica del cancro alla prostata da parte del Laboratorio di Patologia del National Cancer Institute (NCI) o del Walter Reed National Military Medical Center prima di entrare in questo studio. I pazienti arruolati presso i siti partecipanti possono avere una conferma istopatologica presso il centro di arruolamento prima di entrare nello studio. I pazienti i cui campioni patologici non sono più disponibili possono essere arruolati se il paziente ha un decorso clinico coerente con il cancro alla prostata e la documentazione disponibile da un laboratorio patologico esterno della diagnosi. Dovrebbero essere fatti tutti gli sforzi per inviare il materiale al gruppo di ricerca per l'uso in studi correlati nei casi in cui siano disponibili blocchi di tessuto originali o materiale bioptico d'archivio.
• I pazienti devono avere una malattia metastatica, definita come almeno una lesione alla scintigrafia ossea o almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come > 20 mm con tecniche convenzionali o come> 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico.
• I pazienti che partecipano allo studio devono avere carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatica (mCRPC).
• I pazienti che hanno ricevuto docetaxel più terapia di privazione degli androgeni (ADT) per carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione sono eleggibili per lo studio. (I pazienti possono arruolarsi a condizione che non abbiano avuto una malattia progressiva durante il trattamento con docetaxel e siano stati rimossi dal trattamento per 6 mesi, con tutte le tossicità correlate al trattamento che si risolvono almeno al grado 1.)
• I pazienti potrebbero non aver avuto più di 7 giorni di trattamento con ketoconazolo per via orale negli ultimi 6 mesi.
• Maschi maggiore o uguale a 18 anni di età. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di AMG 386 in combinazione con abiraterone in pazienti di età inferiore a 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio, ma saranno idonei per futuri studi pediatrici.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 per la fase di rodaggio; ECOG inferiore o uguale a 1 per la fase randomizzata.
• Aspettativa di vita > 3 mesi per la fase run in e > 6 mesi per la fase randomizzata.

• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale con:

  • Leucociti maggiori o uguali a 3000/mu L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1500/mu L
  • Piastrine maggiori o uguali a 100000/mu L
  • Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori istituzionali del normale
  • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte i limiti massimi istituzionali della norma
  • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti superiori della norma (ULN) per intervallo di laboratorio istituzionale e rapporto internazionale normalizzato (INR) inferiore o uguale a 5
  • Creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte i limiti massimi istituzionali del normale

O

• Clearance della creatinina >40 ml/min per raccolta delle urine delle 24 ore o calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault

  --- Clearance della creatinina (CrCl) (mL/min) = (((140-età) volte il peso corporeo effettivo (kg))/(72 x creatinina sierica (mg/dL)))*(x 0,85 per le donne)

• Proteine ​​urinarie inferiori o uguali a 30 mg/dL nell'analisi delle urine o inferiori o uguali a 1+ sul dipstick, a meno che le proteine ​​quantitative non siano <1000 mg in un campione di urina delle 24 ore

  • Pressione arteriosa generalmente ben controllata con pressione arteriosa sistolica inferiore o uguale a 140 mmHg E pressione arteriosa diastolica inferiore o uguale a 90 mmHg prima dell'arruolamento. È consentito l'uso di farmaci antipertensivi per controllare l'ipertensione.
  • Deve essersi ripreso da qualsiasi tossicità acuta correlata alla terapia precedente, inclusa la chirurgia. La tossicità deve essere inferiore o uguale al grado 1 Common Terminology Criteria in Adverse Events (CTCAE) versione 4 o è tornata al basale. L'alopecia > grado 1 è consentita.
  • Gli effetti dell'AMG 386 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori dell'angiogenesi così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata

(metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre il suo partner sta partecipando a questo studio, dovrebbe informare il suo curante

immediatamente il medico. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di AMG 386.

-Deve avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia per carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.
• Storia o presenza di metastasi note del sistema nervoso centrale.
• Storia di tromboembolia venosa o arteriosa entro 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione.
• Storia di sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi dall'arruolamento/randomizzazione.
• Attualmente o precedentemente trattati con AMG 386 o altre molecole che inibiscono principalmente le angiopoietine o il recettore Tie2.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi prima dell'arruolamento/randomizzazione, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, malattia vascolare periferica di grado 2 o superiore, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca congestizia o aritmie non controllate da farmaci ambulatoriali o posizionamento di angioplastica coronarica transluminale/stent.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima dell'arruolamento o ancora in fase di recupero da un precedente intervento chirurgico.
• Procedure chirurgiche minori, posizionamento del dispositivo di accesso venoso centrale tunnellizzato entro 3 giorni prima della randomizzazione/arruolamento.
• Trattamento entro 30 giorni prima dell'arruolamento con quanto segue: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, micofenolato mofetile, metotrexato, azatioprina, rapamicina e immunomodulatori mirati come abatacept (CTLA-4-Ig), adalimumab,

alefacept, anakinra, belatacept (LEA29Y), efalizumab, etanercept, infliximab o rituximab.

• I pazienti sottoposti a radioterapia ad ampio campo devono attendere 2 settimane prima di entrare nello studio.
• Ferita non cicatrizzante, ulcera (inclusa quella gastrointestinale) o frattura.
• Controindicazione all'uso di steroidi o anamnesi di reazioni allergiche attribuibili ai composti in studio.
• Storia di reazioni allergiche a proteine ​​prodotte da batteri.
• Precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno, negli ultimi due anni ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma o del carcinoma della vescica non invasivo.
• Pazienti che non hanno ancora completato almeno 28 giorni (30 giorni per una precedente terapia con anticorpi monoclonali) dall'assunzione di altri farmaci sperimentali.
• Incapacità di assorbire abiraterone dopo somministrazione orale (ad esempio, precedente intervento chirurgico gastrointestinale importante o malattia gastrointestinale con conseguente malassorbimento).
• Uso di ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir, ciclosporina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital nelle 2 settimane precedenti e durante la terapia in studio.
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono ammissibili a causa del potenziale di interazioni farmacocinetiche con gli agenti dello studio. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con soppressori del midollo

terapia. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.

• Malattie o infezioni intercorrenti incontrollate, angina pectoris instabile, aritmie cardiache, disfunzione renale o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• - Hanno ricevuto un trattamento con docetaxel per il trattamento del carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione entro 6 mesi prima della prima dose di arruolamento nello studio.
• - Hanno avuto progressione del cancro alla prostata durante un precedente trattamento con docetaxel per malattia sensibile alla castrazione.