Linfócitos infiltrantes tumorais "reestimulados" e terapia de baixa dose de interleucina-2 em pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau resistente à platina, trompas de falópio ou câncer peritoneal primário

Critérios de Inclusão (Elegibilidade para Avaliação TIL):

1. Ovário seroso de alto grau resistente à platina, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário.
2. O tumor é adequado para colheita (isto é, a lesão a ser colhida para avaliação de TIL tem um volume total de ≥1cm3) ou o paciente já foi submetido a colheita de tumor sob outros estudos aprovados pelo REB envolvendo avaliação clínica de TILs.
3. Se for necessária a colheita do tumor, o sujeito deve ser um candidato cirúrgico adequado na opinião do cirurgião operacional.
4. Idade do paciente: ≥ 18 anos.
5. Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1.
6. Expectativa de vida > 5 meses a partir da data de consentimento para avaliação do TIL.
7. Capacidade de entender e assinou o Formulário de Consentimento de Pré-Triagem.
8. Os pacientes estão dispostos a serem testados para doenças transmissíveis (hepatite ativa B (HBV) ou hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV), vírus do herpes simples (HSV), citomegalovírus (CMV ), Sífilis (com Vírus do Nilo Ocidental testado apenas entre 1º de maio e 30 de novembro)
9. Confirmação de que o Laboratório de Imunoterapia Translacional é capaz de processar a amostra
10. Se houver histórico de alergia à penicilina, gentamicina, estreptomicina ou antifúngicos, a capacidade de gerar TILs deve primeiro ser confirmada com o laboratório de fabricação de células (ou seja, Laboratório de Imunoterapia Translacional).

Critérios de Inclusão (Elegibilidade para Tratamento):

1. Antes da realização de qualquer procedimento específico do estudo, o sujeito assinou e datou o termo de consentimento informado, aprovado por um Conselho de Ética em Pesquisa (REB), após a natureza do estudo ter sido explicada e o sujeito ter tido a oportunidade de perguntar questões.
2. Câncer recorrente de ovário seroso de alto grau resistente à platina, trompa de falópio ou câncer peritoneal primário, com evidência de progressão da doença da linha de tratamento anterior.
3. Doença mensurável por RECIST 1.1.
4. Os indivíduos não devem ter metástases cerebrais. Observe se metástases cerebrais estão presentes, essas lesões devem ser submetidas a tratamento definitivo com cirurgia e/ou radioterapia pelo menos 30 dias antes da primeira dose de quimioterapia linfodepletora. Se, na opinião do PI ou seu designado, a(s) lesão(ões) não representar(em) mais doença ativa, o sujeito será considerado elegível.
5. Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1.
6. Expectativa de vida > 3 meses a partir da data de consentimento para o tratamento TIL.
7. Análises laboratoriais de linfócitos infiltrantes de tumor (TILs) do sujeito devem demonstrar que os TILs são adequados para uso no tratamento de protocolo (realizado pelo Laboratório de Imunoterapia Translacional, Princess Margaret Cancer Center)
8. Mais de 30 dias se passaram desde qualquer terapia sistêmica anterior no momento da infusão celular. Todas as toxicidades dos indivíduos devem ter recuperado para um grau CTCAE 1 ou menos; no entanto, os doentes com neuropatia CTCAE residual de grau 2 resultantes de tratamento anterior com carboplatina/taxol não serão excluídos. Os indivíduos podem ter sido submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos nas últimas 3 semanas, desde que todas as toxicidades tenham recuperado para CTCAE grau 1 ou menos ou conforme especificado nos critérios de inclusão listados acima.

9. Função adequada do órgão, conforme definido pelos seguintes critérios:

   1. ALT sérica ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) (para pacientes com metástases hepáticas, ALT sérica ≤ 3 x LSN;
   2. AST sérico ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN) (para pacientes com metástases hepáticas, AST sérico ≤ 3 x LSN;
   3. Bilirrubina sérica total ≤ 2x LSN (pacientes com Síndrome de Gilbert - bilirrubina sérica direta ≤ 2 x LSN);
   4. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x109/L;
   5. Plaquetas ≥100x109/L;
   6. Hemoglobina ≥ 90 g/L para mulheres;
   7. Fosfatase alcalina ≤ 2 x LSN;
   8. Creatinina sérica dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina sérica ≥ 60 mL/min/1,73m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional;
   9. Lipase sérica≤ 1,5 x LSN;
   10. Amilase sérica ≤ 1,5 x LSN
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo. Taxa aceitável de falha de controle de natalidade menor ou igual a 1% quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, barreira dupla, alguns dispositivos intrauterinos (DIUs), abstinência sexual ou parceiro vasectomizado. Os indivíduos são considerados como não tendo potencial para engravidar se forem considerados pós-menopáusicos ou esterilizados cirurgicamente (por exemplo, oclusão tubária, histerectomia, salpingectomia bilateral. As mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outra razão reversível.

Critério de exclusão:

1. Indivíduos com terapia de esteróides sistêmicos em uso ou em uso anterior dentro de 4 semanas antes da infusão de TILs serão excluídos. É permitido o uso de corticosteroides tópicos, intranasais e inalatórios, ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas. O uso de esteroides orais como pré-medicação para prevenir reações alérgicas ao contraste radiológico é permitido.
2. Os indivíduos não podem ser HIV positivos.
3. Os indivíduos não podem ter hepatite B ou hepatite C ativa, sífilis ou vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV).
4. O número de linhas prévias de quimioterapia não é limitado. No entanto, se o indivíduo teve ≥3 linhas de quimioterapia anterior para doença refratária à platina ou resistente à platina, é necessária a documentação de uma resposta a uma dessas linhas. A resposta pode ser definida por RECIST 1.1 ou CA125 conforme definido pelos critérios GCIG modificados (consulte a Seção 11).
5. O sujeito não pode ter nenhuma infecção sistêmica ativa, distúrbios de coagulação ou outras doenças médicas importantes ativas do sistema cardiovascular, respiratório ou imunológico, distúrbios psiquiátricos não controlados ou outras condições que possam afetar a adesão ao estudo.
6. O sujeito não deve ter doenças cardíacas subjacentes ativas definidas por teste de estresse positivo, LVEF <40% ou arritmias com risco de vida em andamento (ou seja, para pacientes com mais de 60 anos de idade ou clinicamente indicados).
7. Indivíduos com histórico prolongado de tabagismo ou sintomas de disfunção respiratória serão excluídos se apresentarem um teste de função pulmonar anormal, conforme evidenciado por VEF1 < 60% do previsto.