Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança de FORE8394 em participantes com alterações BRAF portadoras de câncer

Critério de inclusão

Grupo A:

1. Homens e mulheres, ≥10 anos de idade e peso ≥30 kg.
2. Diagnóstico histológico de tumor sólido ou tumor primário do SNC.
3. Documentação da fusão do gene BRAF no tumor e/ou sangue detectado por um teste validado analiticamente por sequenciamento de DNA ou sequenciamento de RNA (transcriptoma).
4. Tenha uma amostra de tecido de arquivo disponível com tumor suficiente para testes de sequenciamento central de próxima geração (NGS) e análises de biomarcadores. Se uma amostra de tecido de arquivo não estiver disponível, uma biópsia de tumor recém-obtida (antes do tratamento) pode ser enviada.
5. Consentimento para fornecer varredura(s) antes da linha de base para avaliar a mudança na trajetória do tumor (pelo menos 2 de preferência). Para participantes com LGG, todos os esforços devem ser feitos para fornecer 3 a 4 varreduras pré-basais ao fornecedor central de imagens, sempre que possível.
6. Recebeu pelo menos a terapia padrão disponível, é intolerante às terapias disponíveis ou o investigador determinou que o tratamento com terapia padrão não é apropriado.

7. Todos os eventos adversos relacionados a terapias anteriores (quimioterapia; radioterapia; cirurgia) devem ter sido resolvidos para Grau 1 ou linha de base, exceto para

   1. Alopecia (Grau ≤2)
   2. Neuropatia sensorial (Grau ≤2)
   3. Outros eventos adversos resolvidos para Grau ≤2 que, de acordo com o julgamento clínico do investigador, não constituem um risco de segurança para o participante.

Grupo B:

1. Homens e mulheres, ≥10 anos de idade e peso ≥30 kg.
2. Diagnóstico histológico de um glioma de grau 3 ou 4 ou tumor glioneuronal (incluindo glioblastoma, astrocitoma anaplásico, astrocitoma de alto grau com características pilóides, astrocitoma pilocítico, gliossarcoma, xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico, oligodendroglioma anaplásico, oligoastrocitoma anaplásico, sem outra especificação [NOS] ou alto grau ganglioglioma), ou tem um diagnóstico anterior, confirmado histologicamente, de um glioma de grau 2 e agora tem achados radiográficos ou histopatológicos consistentes com um HGG (Organização Mundial da Saúde [OMS] [2021] grau 3 ou 4). Nota: Se um xantoastrocitoma pleomórfico não anaplásico for ressecado novamente na recorrência e for constatado que tem histologia ≥ Grau 2, isso será considerado elegível.
3. Ter recebido pelo menos uma linha de terapia anterior, incluindo radiação. NOTA: Os pacientes para os quais a radioterapia não é considerada padrão de atendimento podem permanecer elegíveis para o estudo.
4. Mutação BRAF V600E documentada no tumor e/ou sangue (se o teste individual tiver cobertura analítica suficiente) detectada por um teste validado analiticamente por NGS ou métodos de reação em cadeia da polimerase (PCR).
5. Uma amostra de tecido de arquivo com menos de 24 meses a partir da data da triagem ou > 24 meses se o participante nunca recebeu uma terapia direcionada, ou biópsia recente é necessária se a amostra de arquivo não estiver disponível para teste de confirmação retrospectiva. O tecido obtido mais próximo ao início deste ensaio de cesta é o preferido.
6. Doença mensurável com base em RANO HGG conforme determinado pelo BICR radiográfico.

7. Todos os eventos adversos relacionados a terapias anteriores (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, cirurgia) devem ter sido resolvidos para Grau 1 ou linha de base, exceto para:

   1. Alopecia (Grau ≤2)
   2. Neuropatia sensorial (Grau ≤2)
   3. Outros eventos adversos resolvidos para Grau ≤2 que, de acordo com o julgamento clínico do investigador, não constituem um risco de segurança para o participante
8. Os participantes que estão recebendo tratamento com corticosteroide devem estar em uma dose estável ou decrescente de ≤ 8 mg/dia de dexametasona ou tratamento com corticosteroide equivalente por 7 dias antes da primeira dose dos tratamentos do estudo.

Critério de exclusão:

Grupo A:

1. Participantes com alteração NF1 coocorrente conhecida e/ou mutações relacionadas ao RAS.
2. Participantes com evidência de mutações subclonais ou heterogeneidade que são indicativas de um efeito de tratamento anterior em vez de uma mutação condutora.
3. Tratamento prévio com inibidores RAF/BRAF ativos para alterações BRAF Classe 2 para doença metastática ou irressecável avançada (como tovorafenib [anteriormente conhecido como DAY 101, TAK 580 e MLN 2480], KIN-2787, BGB-3245 e CFT1946).
4. Tratamento prévio com um inibidor de MEK.
5. Inibidores de tirosina quinase e/ou terapias direcionadas são permitidos (exceto inibidores da via BRAF/MAPK de acordo com os Critérios de exclusão 3 e 4) e serão restritos a não mais do que o número de linhas de terapia consistentes com as diretrizes de tratamento padrão. NOTA: Não há restrição quanto ao número de linhas de quimioterapia ou imunoterapia.
6. Malignidade com co-ocorrência de mutação(ões) de ativação de RAS a qualquer momento.
7. Doença intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
8. Participação atual ou planejada em um estudo de um agente ou dispositivo de investigação.
9. Tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de FORE8394 oral ou cobicistat (como doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção e ressecção do intestino delgado).

10. Estão recebendo atualmente (dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1) ou planejam receber durante a participação:

    1. Agentes que são conhecidos como fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 (exceto cobicistate). As restrições incluem alimentos ou medicamentos fitoterápicos, incluindo suco de toranja e frutas cítricas relacionadas à toranja/toranja (por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos) e erva de São João.
    2. Agentes que são contraindicados com cobicistate. Nota: Para participantes sem outra opção exceto agentes com potenciais interações medicamentosas com o cobicistate, mas que não são contraindicados, a dose desse agente deve ser alterada ou o regime deve seguir as informações de prescrição do cobicistate e ser aprovado pelo monitor médico.

Grupo B:

1. Tratamento prévio com inibidor(es) BRAF, ERK e/ou MEK.
2. Neurofibromatose-1 conhecida ou suspeita (NF-1) e/ou alterações genéticas relacionadas a Ras.
3. Doença intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo.
4. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
5. Participação atual ou planejada em um estudo de um agente ou dispositivo de investigação.
6. Tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de FORE8394 oral ou cobicistate (como doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado).

7. Estão recebendo atualmente (dentro de 7 dias do Ciclo 1 Dia 1) ou planejam receber durante a participação:

   1. Agentes que são conhecidos como fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 (exceto cobicistate). As restrições incluem alimentos ou medicamentos fitoterápicos, incluindo suco de toranja, toranja/frutas cítricas relacionadas à toranja (por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos) e erva de São João.
   2. Agentes que são contraindicados com cobicistate

   i) Para os participantes sem outra opção exceto agentes com potenciais interações medicamentosas com o cobicistate, mas que não são contraindicados, a dose desse agente deve ser alterada ou o regime deve seguir as informações de prescrição do cobicistate e ser aprovado pelo monitor médico.