Estudo de Cabiralizumabe em Combinação com Nivolumabe em Pacientes com Câncer Avançado Selecionado (FPA008-003)

Experimental: Escalonamento de Dose de Monoterapia Fase 1a

Cabiralizumabe administrado a 2 mg/kg a cada 2 semanas (Q2W), 4 mg/kg Q2W e 6 mg/kg Q2W em participantes com qualquer tumor sólido.

Biológico: Cabiralizumabe

Solução para administração IV

Outros nomes:

• Receptor do fator 1 estimulador de colônias anti-1R (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Experimental: Fase 1a Escalonamento de Dose de Terapia Combinada

Nivolumab 3 mg/kg Q2W + cabiralizumab nas seguintes doses: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg e 6 mg/kg Q2W. Também nivolumabe 3 mg/kg + cabiralizumabe 4 mg/kg a cada 3 semanas (Q3W). Participantes com qualquer tumor sólido.

Biológico: Cabiralizumabe

Solução para administração IV

Outros nomes:

• Receptor do fator 1 estimulador de colônias anti-1R (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biológico: Nivolumabe

Solução para administração IV

Outros nomes:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Experimental: Fase 1b Expansão da Dose da Terapia de Combinação

A fase de expansão usaria a dose recomendada determinada na Fase 1a: cabiralizumabe 4 mg/kg + nivolumabe 3 mg/kg Q2W. Os participantes estão inscritos para os seguintes tipos de câncer avançado: câncer de pulmão de células não pequenas (anti-morte celular programada 1 [PD1] virgem de medicamento direcionado), câncer de pulmão de células não pequenas (tratamento prévio com anti-PD-1), câncer pancreático , câncer de ovário, câncer de células renais, glioblastoma e melanoma.

Biológico: Cabiralizumabe

Solução para administração IV

Outros nomes:

• Receptor do fator 1 estimulador de colônias anti-1R (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biológico: Nivolumabe

Solução para administração IV

Outros nomes:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Segurança: Número de participantes com eventos adversos (EAs) de grau 3 ou 4 e anormalidades laboratoriais definidas como toxicidades limitantes de dose (DLT) (fase 1a)

Um DLT foi definido como um EA ≥ Grau 3 relacionado ao medicamento do estudo (usando o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.03) ocorrendo durante os primeiros 28 dias, excluindo exacerbação tumoral de Grau 3 (definido como dor local, irritação ou erupção cutânea localizada em locais de tumor conhecido ou suspeito), erupção cutânea, evento adverso relacionado ao sistema imunológico (irAE) que foi resolvido para ≤ Grau 1 em 14 dias ou um EA transitório (resolvido dentro de 6 horas após o início) relacionado à infusão de Grau 3. Qualquer recorrência de erupção cutânea de Grau 3, irAE ou EA relacionado à infusão foi considerada um DLT.

O protocolo foi alterado de forma que, na ausência de sintomas clínicos e outras alterações concomitantes na bilirrubina ou alanina aminotransferase (ALT), elevação sérica de aspartato aminotransferase (AST)/ALT > 12 × limite superior do normal (LSN) e ≤ 20 × LSN que durou < 7 dias e elevação sérica de creatina quinase (CK) e/ou lactato desidrogenase (LDH) > 15 × LSN e ≤ 20 × LSN que durou < 7 dias não foram considerados DLTs.

Dose Recomendada (RD) de Cabiralizumabe em Combinação com Nivolumabe (Fase 1a)

Usando a incidência de toxicidades limitantes da dose (primeiros 28 dias de terapia), bem como a tolerabilidade geral e toxicidades observadas além de 28 dias, o DR foi escolhido como 4 mg/kg de cabiralizumabe + 3 mg/kg de nivolumabe a cada 2 semanas para ser o dose utilizada na Fase 1b (expansão da dose). Nenhuma dose máxima tolerada foi identificada.

Segurança: Número de participantes com eventos adversos e eventos adversos graves (Fase 1a e 1b)

Um EA é definido como qualquer nova ocorrência médica desfavorável ou piora de uma condição médica preexistente em uma investigação clínica, medicamento do estudo administrado pelo paciente e que não necessariamente tenha uma relação causal com este tratamento. Um EA pode, portanto, ser qualquer sinal desfavorável e não intencional (como um achado laboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamente associada ao uso do medicamento em estudo, considerado ou não relacionado ao medicamento em estudo.

Um Evento Adverso Grave (SAE) é qualquer ocorrência médica desfavorável que, em qualquer dose:

• Resultou em morte;
• Estava com risco de vida;
• Necessita internação hospitalar ou causa prolongamento da internação existente;
• Resultou em deficiência/incapacidade persistente ou significativa;
• Foi uma anomalia congênita/defeito de nascimento;
• Foi um evento médico importante que pode comprometer o paciente ou pode exigir intervenção (por exemplo, médica, cirúrgica) para evitar um dos outros resultados graves listados na definição acima.

Segurança: Número de participantes com interrupções, modificações ou interrupções do tratamento devido a eventos adversos (fase 1b)

Segurança: Apenas na Fase 1b, a incidência de descontinuações, modificações e interrupções do tratamento devido a eventos adversos.

Eficácia: Taxa de Resposta Objetiva - Avaliação do Investigador (Fase 1b)

A taxa de resposta objetiva (ORR) é definida como a porcentagem de participantes com respostas confirmadas de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR). A resposta foi avaliada usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1 pela revisão do investigador.

Resposta Completa: Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

Resposta Parcial: Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.

Eficácia: Sobrevivência geral (Fase 1b)

A sobrevida global (OS) foi definida como o tempo desde a primeira dose do medicamento do estudo até a morte devido a qualquer causa. OS foi calculado usando o método Kaplan-Meier.

Os participantes que não morreram durante o estudo foram censurados na última data em que se soube que estavam vivos.

Eficácia: Sobrevivência geral (OS) em um ano (Fase 1b)

A sobrevida global em um ano é definida como a porcentagem de participantes que estavam vivos um ano após receberem a primeira dose do medicamento do estudo.

Eficácia: Duração da Resposta (Fase 1b)

A duração da resposta (DOR) é definida como o tempo desde a data da primeira documentação de resposta confirmada (CR ou PR) até a primeira documentação objetiva de doença progressiva (PD) por RECIST v1.1 por avaliação do investigador ou até a morte devido a qualquer causa na ausência de DP documentada.

DOR foi analisado usando métodos de Kaplan-Meier. Os participantes que interromperam o estudo, não morreram ou tiveram progressão da doença, ou que receberam nova terapia anticancerígena foram censurados na data da última avaliação avaliável antes do início da terapia subsequente. Os participantes sem avaliações basais ou pós-basais avaliáveis ​​foram censurados na data da primeira dose.

Doença Progressiva (DP): Surgimento de uma ou mais novas lesões ou aumento de pelo menos 20% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a menor soma em estudo. Além do aumento relativo de 20%, a soma também deve demonstrar um aumento absoluto de pelo menos 5 mm.

Eficácia: Sobrevivência Livre de Progressão (Fase 1b)

A sobrevida livre de progressão (PFS) foi definida como o tempo desde a primeira dose até a primeira progressão da doença objetivamente documentada por RECIST v1.1 por avaliação do investigador ou morte devido a qualquer causa na ausência de doença progressiva (DP) documentada. PFS foi analisado usando métodos de Kaplan-Meier. Os participantes que interromperam o estudo, não morreram ou tiveram progressão da doença, ou que receberam nova terapia anticancerígena foram censurados na data da última avaliação avaliável antes do início da terapia subsequente. Os participantes sem avaliações basais ou pós-basais avaliáveis ​​foram censurados na data da primeira dose.

Eficácia: Taxa de Resposta Objetiva - Avaliação de Revisão Central (Fase 1b)

A taxa de resposta objetiva é definida como a porcentagem de participantes com respostas confirmadas de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR). A resposta foi avaliada usando Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), versão 1.1 por revisão central independente.

Resposta Completa: Desaparecimento de todas as lesões-alvo. Quaisquer linfonodos patológicos (alvo ou não-alvo) devem ter redução no eixo curto para <10 mm.

Resposta Parcial: Diminuição de pelo menos 30% na soma dos diâmetros das lesões-alvo, tomando como referência a soma dos diâmetros da linha de base.

Farmacocinética (PK) de Cabiralizumabe: Área sob a curva de concentração do tempo zero ao tempo da última concentração quantificável (AUC0-t) normalizada por dose (fase 1a e 1b)

A concentração sérica de cabiralizumabe foi determinada usando um método validado de imunoabsorção enzimática (ELISA).

PK de Cabiralizumabe: Concentração Máxima Observada (Cmax) e Concentração Mínima Observada (Cmin)

A concentração sérica de cabiralizumabe foi determinada usando um método de ensaio imunoenzimático validado.

Cmax é a concentração sérica máxima observada de cabiralizumab durante o período de dosagem.

Cmin é a concentração sérica mínima observada de cabiralizumabe durante um intervalo de dosagem (excluindo a concentração pré-dose antes da primeira dose).

Imunogenicidade do Cabiralizumabe: Número de Participantes com Anticorpos Anti-Cabiralizumabe (Fase 1a e 1b)

Os anticorpos antidroga (ADA) para cabiralizumabe no soro foram medidos por um ensaio de eletroquimioluminescência de ponte validado (ECLA).

Baseline ADA Positive é definido como participantes que tiveram uma amostra basal de ADA que testou como positiva para um anticorpo antidroga contra cabiralizumab; Positivo para ADA após a linha de base é definido como participantes que tiveram 1) uma amostra de ADA detectada (soroconversão positiva) em um participante para o qual ADA não foi detectado na linha de base, ou (2) uma amostra de ADA detectada com título de ADA pelo menos 4 vezes ou maior que o título positivo basal; Post-baseline ADA Negative: Participantes que nunca relataram uma amostra ADA-positiva após o início do tratamento.

Imunogenicidade do Nivolumab: Número de participantes com anticorpos anti-nivolumab (fase 1a e 1b)

Os anticorpos antidroga (ADA) para nivolumab no soro foram medidos por um ensaio de eletroquimioluminescência validado.

Baseline ADA Positive é definido como participantes que tiveram uma amostra basal de ADA que testou como positiva para um anticorpo antidroga contra cabiralizumab; Positivo para ADA após a linha de base é definido como participantes que tiveram 1) uma amostra de ADA detectada (soroconversão positiva) em um participante para o qual ADA não foi detectado na linha de base, ou (2) uma amostra de ADA detectada com título de ADA pelo menos 4 vezes ou maior que o título positivo basal; Post-baseline ADA Negative: Participantes que nunca relataram uma amostra ADA-positiva após o início do tratamento.