Tutkimus kabiralitsumabista yhdistelmänä nivolumabin kanssa potilailla, joilla on valikoituja edenneitä syöpiä (FPA008-003)

Kokeellinen: Vaihe 1a Monoterapia-annoksen nostaminen

Kabiralitsumabia annettiin 2 mg/kg joka toinen viikko (Q2W), 4 mg/kg Q2W ja 6 mg/kg Q2W osallistujille, joilla oli mikä tahansa kiinteä kasvain.

Biologinen: Kabiralitsumabi

Liuos IV-antoon

Muut nimet:

• Antipesäkkeitä stimuloiva tekijä-1-reseptori (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Kokeellinen: Vaihe 1a Yhdistelmähoidon annoksen nostaminen

Nivolumabi 3 mg/kg Q2W + kabiralitsumabi seuraavina annoksina: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg ja 6 mg/kg Q2W. Myös nivolumabi 3 mg/kg + kabiralitsumabi 4 mg/kg 3 viikon välein (Q3W). Osallistujat, joilla on mikä tahansa kiinteä kasvain.

Biologinen: Kabiralitsumabi

Liuos IV-antoon

Muut nimet:

• Antipesäkkeitä stimuloiva tekijä-1-reseptori (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologinen: Nivolumabi

Liuos IV-antoon

Muut nimet:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Kokeellinen: Vaihe 1b yhdistelmähoidon annoksen laajentaminen

Laajennusvaiheessa käytettäisiin vaiheessa 1a määritettyä suositeltua annosta: kabiralitsumabi 4 mg/kg + nivolumabi 3 mg/kg Q2W. Osallistujat otetaan mukaan seuraaviin pitkälle edenneisiin syöpätyyppeihin: ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (anti-ohjelmoitu solukuolema 1 [PD1] -kohdennettu lääkeaine aiemmin), ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (aiempi hoito anti-PD-1:llä), haimasyöpä , munasarjasyöpä, munuaissolusyöpä, glioblastooma ja melanooma.

Biologinen: Kabiralitsumabi

Liuos IV-antoon

Muut nimet:

• Antipesäkkeitä stimuloiva tekijä-1-reseptori (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologinen: Nivolumabi

Liuos IV-antoon

Muut nimet:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Turvallisuus: Osallistujien määrä, joilla on asteen 3 tai 4 haittatapahtumia (AE) ja laboratoriopoikkeavuuksia, jotka on määritelty annosta rajoittaviksi toksisuuksiksi (DLT) (vaihe 1a)

DLT määriteltiin tutkimuslääkkeeseen liittyväksi ≥ asteen 3 AE (käyttäen National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.03) ensimmäisten 28 päivän aikana, lukuun ottamatta asteen 3 kasvaimen pahenemista (määritelty paikalliseksi kipuksi, ärsytykseksi tai ihottuma, joka on paikallinen tunnetun tai epäillyn kasvaimen paikkoihin), ihottuma, immuunijärjestelmään liittyvä haittatapahtuma (irAE), joka hävisi ≤ asteeseen 1 14 vuorokauden kuluessa tai ohimenevä (paranee 6 tunnin kuluessa) asteen 3 infuusioon liittyvä haittavaikutus. Kaikki asteen 3 ihottuman, irAE:n tai infuusioon liittyvän AE:n uusiutuminen katsottiin DLT:ksi.

Protokollaa muutettiin siten, että kliinisten oireiden ja muiden niihin liittyvien bilirubiini- tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) -muutosten puuttuessa seerumin aspartaattiaminotransferaasin (AST)/ALT:n nousu > 12 × normaalin yläraja (ULN) ja ≤ 20 × ULN jotka kestivät < 7 päivää ja seerumin kreatiinikinaasin (CK) ja/tai laktaattidehydrogenaasin (LDH) nousua > 15 × ULN ja ≤ 20 × ULN, joka kesti < 7 päivää, ei pidetty DLT:nä.

Kabiralitsumabin suositeltu annos (RD) yhdistelmänä nivolumabin kanssa (vaihe 1a)

Käyttämällä sekä annosta rajoittavien toksisuuksien ilmaantuvuutta (hoidon ensimmäiset 28 päivää) että yleistä siedettävyyttä ja yli 28 päivän jälkeen havaittuja toksisuuksia, RD:ksi valittiin 4 mg/kg kabiralitsumabia + 3 mg/kg nivolumabia kahden viikon välein. vaiheessa 1b käytetty annos (annoksen laajennus). Suurinta siedettyä annosta ei tunnistettu.

Turvallisuus: Osallistujien määrä, joilla on haittatapahtumia ja vakavia haittatapahtumia (vaiheet 1a ja 1b)

AE määritellään uudeksi ei-toivotuksi lääketieteelliseksi tapahtumaksi tai olemassa olevan sairauden pahenemiseksi kliinisessä tutkimuksessa, potilaalle annettuna tutkimuslääkkeenä ja jolla ei välttämättä ole syy-yhteyttä tähän hoitoon. AE voi siksi olla mikä tahansa epäsuotuisa ja tahaton merkki (kuten epänormaali laboratoriolöydös), oire tai sairaus, joka liittyy ajallisesti tutkimuslääkkeen käyttöön, riippumatta siitä, katsotaanko sen liittyvän tutkimuslääkkeeseen vai ei.

Vakava haittatapahtuma (SAE) on mikä tahansa epäsuotuisa lääketieteellinen tapahtuma, joka millä tahansa annoksella:

• Johti kuolemaan;
• Oli hengenvaarallinen;
• Pakollinen sairaalahoito tai aiheuttaa olemassa olevan sairaalahoidon pitkittymistä;
• Johtunut jatkuvaan tai merkittävään vammaan/työkyvyttömyyteen;
• Oli synnynnäinen poikkeama/sikiövika;
• Oli tärkeä lääketieteellinen tapahtuma, joka voi vaarantaa potilaan tai vaatia toimenpiteitä (esim. lääketieteellistä, kirurgista) jonkin muun yllä olevassa määritelmässä lueteltujen vakavien seurausten estämiseksi.

Turvallisuus: Niiden osallistujien määrä, joiden hoito keskeytettiin, muutettiin tai keskeytettiin haittatapahtumien vuoksi (vaihe 1b)

Turvallisuus: Vain vaiheessa 1b hoidon keskeytysten, muutosten ja keskeytysten ilmaantuvuus haittatapahtumien vuoksi.

Tehokkuus: Objektiivinen vasteprosentti – tutkijan arviointi (vaihe 1b)

Objektiivinen vastausprosentti (ORR) määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on vahvistettu joko täydellinen vastaus (CR) tai osittainen vastaus (PR). Vaste arvioitiin käyttämällä Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versiota 1.1 tutkijan tarkastelun toimesta.

Täydellinen vastaus: Kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

Osittainen vaste: Vähintään 30 %:n vähennys kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perusviivan halkaisijoiden summa.

Teho: kokonaiseloonjääminen (vaihe 1b)

Kokonaiseloonjääminen (OS) määriteltiin ajaksi ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta mistä tahansa syystä johtuvaan kuolemaan. Käyttöjärjestelmä laskettiin Kaplan-Meier-menetelmällä.

Osallistujat, jotka eivät kuolleet tutkimuksen aikana, sensuroitiin sinä päivänä, jona heidän tiedettiin viimeksi olevan elossa.

Tehokkuus: kokonaiseloonjääminen (OS) yhden vuoden kohdalla (vaihe 1b)

Kokonaiseloonjääminen yhden vuoden kohdalla määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, jotka olivat elossa vuoden ensimmäisen tutkimuslääkeannoksen saamisen jälkeen.

Teho: vasteen kesto (vaihe 1b)

Vasteen kesto (DOR) määritellään ajaksi ensimmäisestä vahvistetun vasteen (CR tai PR) dokumentoinnista ensimmäiseen objektiiviseen etenevän taudin (PD) dokumentointiin RECIST v1.1:tä kohden tutkijakohtaisesti tai kuolemaan, joka johtuu mistä tahansa syystä dokumentoidun PD:n puuttuessa.

DOR analysoitiin Kaplan-Meier-menetelmillä. Osallistujat, jotka keskeyttivät tutkimuksen, eivät kuolleet tai joiden sairaus ei edennyt tai jotka saivat uutta syöpähoitoa, sensuroitiin viimeisen arvioitavan arvioinnin päivämääränä ennen seuraavan hoidon aloittamista. Osallistujat, joilla ei ollut arvioitavissa olevia lähtötilanteen tai lähtötilanteen jälkeisiä arvioita, sensuroitiin ensimmäisen annoksen päivänä.

Progressiivinen sairaus (PD): Yhden tai useamman uuden leesion ilmaantuminen tai vähintään 20 %:n kasvu kohdevaurioiden halkaisijoiden summassa, kun vertailuna käytetään tutkimuksen pienintä summaa. Suhteellisen 20 %:n lisäyksen lisäksi summan tulee osoittaa myös vähintään 5 mm:n absoluuttinen lisäys.

Teho: etenemisvapaa selviytyminen (vaihe 1b)

Progression-free survival (PFS) määriteltiin ajaksi ensimmäisestä annoksesta ensimmäiseen objektiivisesti dokumentoituun taudin etenemiseen tutkijakohtaisen RECIST v1.1 -arvioinnin mukaan tai mistä tahansa syystä johtuvaa kuolemaa dokumentoidun etenevän sairauden (PD) puuttuessa. PFS analysoitiin Kaplan-Meier-menetelmillä. Osallistujat, jotka keskeyttivät tutkimuksen, eivät kuolleet tai joiden sairaus ei edennyt tai jotka saivat uutta syöpähoitoa, sensuroitiin viimeisen arvioitavan arvioinnin päivämääränä ennen seuraavan hoidon aloittamista. Osallistujat, joilla ei ollut arvioitavissa olevia lähtötilanteen tai lähtötilanteen jälkeisiä arvioita, sensuroitiin ensimmäisen annoksen päivänä.

Tehokkuus: Objektiivinen vastausprosentti - Keskitetty arviointi (vaihe 1b)

Objektiivinen vastausprosentti määritellään niiden osallistujien prosenttiosuutena, joilla on varmistettu joko täydellinen vastaus (CR) tai osittainen vastaus (PR). Vaste arvioitiin riippumattoman keskuskatsauksen toimesta Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -versiolla 1.1.

Täydellinen vastaus: Kaikkien kohdevaurioiden katoaminen. Kaikissa patologisissa imusolmukkeissa (olipa kohde tai ei-kohde) on oltava lyhyen akselin pieneneminen alle 10 mm:iin.

Osittainen vaste: Vähintään 30 %:n vähennys kohdeleesioiden halkaisijoiden summassa, kun otetaan huomioon perusviivan halkaisijoiden summa.

Kabiralitsumabin farmakokinetiikka (PK): Pitoisuuskäyrän alla oleva alue nolla-ajasta viimeisen määritettävän pitoisuuden aikaan (AUC0-t) annoksella normalisoituna (vaiheet 1a ja 1b)

Seerumin kabiralitsumabin pitoisuus määritettiin validoidulla entsyymi-immunosorbenttimääritysmenetelmällä (ELISA).

Kabiralitsumabin PK: suurin havaittu pitoisuus (Cmax) ja pienin havaittu pitoisuus (Cmin)

Seerumin kabiralitsumabin pitoisuus määritettiin validoidulla entsyymi-immunosorbenttimääritysmenetelmällä.

Cmax on kabiralitsumabin suurin havaittu seerumipitoisuus annostelujakson aikana.

Cmin on pienin havaittu kabiralitsumabin pitoisuus seerumissa annosteluvälin aikana (lukuun ottamatta annosta edeltävää pitoisuutta ennen ensimmäistä annosta).

Kabiralitsumabin immunogeenisyys: osallistujien määrä, joilla on anti-kabiralitsumabivasta-aineita (vaiheet 1a ja 1b)

Anti-drug-vasta-aineet (ADA) kabiralitsumabille seerumissa mitattiin validoidulla elektrokemiluminesenssitestillä (ECLA).

Lähtötilanteessa ADA-positiivinen määritellään osallistujiksi, joiden lähtötilanteen ADA-näyte oli positiivinen kabiralitsumabin vasta-aineen suhteen; Lähtötilanteen jälkeinen ADA-positiivinen määritellään osallistujiksi, joilla oli joko 1) ADA havaittu (positiivinen serokonversio) näyte osallistujalta, jolle ei havaittu ADA:ta lähtötilanteessa, tai (2) ADA havaittu näyte, jonka ADA-tiitteri oli vähintään 4-kertainen tai suurempi kuin perusviivan positiivinen tiitteri; Lähtötilanteen jälkeinen ADA negatiivinen: Osallistujat, jotka eivät koskaan ilmoittaneet ADA-positiivisesta näytteestä hoidon aloittamisen jälkeen.

Nivolumabin immunogeenisyys: osallistujien määrä, joilla on anti-nivolumabivasta-aineita (vaiheet 1a ja 1b)

Seerumissa olevat nivolumabin vasta-aineet (ADA) mitattiin validoidulla elektrokemiluminesenssimäärityksellä.

Lähtötilanteessa ADA-positiivinen määritellään osallistujiksi, joiden lähtötilanteen ADA-näyte oli positiivinen kabiralitsumabin vasta-aineen suhteen; Lähtötilanteen jälkeinen ADA-positiivinen määritellään osallistujiksi, joilla oli joko 1) ADA havaittu (positiivinen serokonversio) näyte osallistujalta, jolle ei havaittu ADA:ta lähtötilanteessa, tai (2) ADA havaittu näyte, jonka ADA-tiitteri oli vähintään 4-kertainen tai suurempi kuin perusviivan positiivinen tiitteri; Lähtötilanteen jälkeinen ADA negatiivinen: Osallistujat, jotka eivät koskaan ilmoittaneet ADA-positiivisesta näytteestä hoidon aloittamisen jälkeen.