Studie Cabiralizumabu v kombinaci s nivolumabem u pacientů s vybranými pokročilými nádory (FPA008-003)

Experimentální: Fáze 1a Eskalace dávky monoterapie

Cabiralizumab podávaný v dávce 2 mg/kg každé 2 týdny (Q2W), 4 mg/kg Q2W a 6 mg/kg Q2W u účastníků s jakýmkoli solidním nádorem.

Biologický: Cabiralizumab

Roztok pro IV podání

Ostatní jména:

• Receptor faktoru-1 stimulujícího kolonie (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Experimentální: Fáze 1a Kombinovaná terapie Eskalace dávky

Nivolumab 3 mg/kg Q2W + cabiralizumab v následujících dávkách: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg a 6 mg/kg Q2W. Také nivolumab 3 mg/kg + cabiralizumab 4 mg/kg každé 3 týdny (Q3W). Účastníci s jakýmkoli solidním nádorem.

Biologický: Cabiralizumab

Roztok pro IV podání

Ostatní jména:

• Receptor faktoru-1 stimulujícího kolonie (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologický: Nivolumab

Roztok pro IV podání

Ostatní jména:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Experimentální: Fáze 1b Rozšíření dávky kombinované terapie

Expanzní fáze by používala doporučenou dávku stanovenou ve fázi 1a: kabiralizumab 4 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg Q2W. Účastníci jsou zapsáni pro následující pokročilé typy rakoviny: nemalobuněčný karcinom plic (anti-programovaná buněčná smrt 1 [PD1] cíleně naivní léky), nemalobuněčný karcinom plic (předchozí léčba anti-PD-1), karcinom pankreatu rakovina vaječníků, rakovina ledvinových buněk, glioblastom a melanom.

Biologický: Cabiralizumab

Roztok pro IV podání

Ostatní jména:

• Receptor faktoru-1 stimulujícího kolonie (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologický: Nivolumab

Roztok pro IV podání

Ostatní jména:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Bezpečnost: Počet účastníků s nežádoucími účinky 3. nebo 4. stupně (AE) a laboratorními abnormalitami definovanými jako toxicita omezující dávku (DLT) (Fáze 1a)

DLT byla definována jako AE ≥ 3. stupně související se studovaným lékem (s použitím Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.03 National Cancer Institute) vyskytující se během prvních 28 dnů, s výjimkou vzplanutí nádoru stupně 3 (definovaného jako lokální bolest, podráždění nebo vyrážka lokalizovaná v místech známého nebo suspektního nádoru), vyrážka, imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE), která vymizela na ≤ 1. stupně do 14 dnů nebo přechodná (vymizelá do 6 hodin od nástupu) AE 3. stupně související s infuzí. Jakákoli recidiva vyrážky 3. stupně, irAE nebo AE související s infuzí byla považována za DLT.

Protokol byl upraven tak, aby při absenci klinických příznaků a dalších doprovodných změn bilirubinu nebo alaninaminotransferázy (ALT) bylo zvýšení aspartátaminotransferázy (AST)/ALT v séru > 12 × horní hranice normálu (ULN) a ≤ 20 × ULN které trvaly < 7 dní a sérové ​​zvýšení kreatinkinázy (CK) a/nebo laktátdehydrogenázy (LDH) > 15 × ULN a ≤ 20 × ULN, které trvalo < 7 dní, nebyly považovány za DLT.

Doporučená dávka (RD) kabiralizumabu v kombinaci s nivolumabem (fáze 1a)

S použitím jak incidence toxicit limitujících dávku (prvních 28 dnů léčby), tak celkové snášenlivosti a toxicit pozorovaných po 28 dnech, byla RD zvolena jako 4 mg/kg cabiralizumabu + 3 mg/kg nivolumabu každé 2 týdny. dávka použitá ve fázi 1b (rozšíření dávky). Nebyla identifikována žádná maximální tolerovaná dávka.

Bezpečnost: Počet účastníků s nežádoucími příhodami a závažnými nežádoucími příhodami (Fáze 1a a 1b)

AE je definován jako jakýkoli nový nepříznivý zdravotní výskyt nebo zhoršení již existujícího zdravotního stavu v klinickém hodnocení, pacientem podávaný studovaný lék, který nemusí mít nutně kauzální vztah s touto léčbou. AE tedy může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (jako je abnormální laboratorní nález), symptom nebo nemoc dočasně spojená s užíváním studovaného léčiva, ať už se považuje za související se studovaným léčivem či nikoli.

Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je jakákoli nežádoucí lékařská událost, která při jakékoli dávce:

• Výsledkem byla smrt;
• Byl život ohrožující;
• Nutná hospitalizace na lůžku nebo způsobuje prodloužení stávající hospitalizace;
• Výsledkem je trvalé nebo významné postižení/neschopnost;
• byla vrozená anomálie/vrozená vada;
• Jednalo se o důležitou zdravotní událost, která může ohrozit pacienta nebo může vyžadovat zásah (např. lékařský, chirurgický), aby se zabránilo jednomu z dalších závažných následků uvedených ve výše uvedené definici.

Bezpečnost: Počet účastníků s přerušením, úpravami nebo přerušeními léčby z důvodu nežádoucích účinků (Fáze 1b)

Bezpečnost: Pouze ve fázi 1b výskyt přerušení, úprav a přerušení léčby z důvodu nežádoucích účinků.

Účinnost: Míra objektivní odezvy – Posouzení zkoušejícím (fáze 1b)

Míra objektivní odpovědi (ORR) je definována jako procento účastníků s potvrzenou odpovědí buď kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR). Odezva byla vyhodnocena pomocí kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1 podle hodnocení zkoušejícího.

Kompletní odezva: Zmizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

Částečná odezva: Nejméně 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry.

Účinnost: Celkové přežití (fáze 1b)

Celkové přežití (OS) bylo definováno jako doba od první dávky studovaného léku do smrti z jakékoli příčiny. OS byl vypočten pomocí Kaplan-Meierovy metody.

Účastníci, kteří nezemřeli během studie, byli cenzurováni v den, kdy bylo naposledy známo, že jsou naživu.

Účinnost: Celkové přežití (OS) po jednom roce (fáze 1b)

Celkové přežití po jednom roce je definováno jako procento účastníků, kteří byli naživu jeden rok po podání první dávky studovaného léku.

Účinnost: Délka odezvy (fáze 1b)

Doba trvání odpovědi (DOR) je definována jako doba od data první dokumentace potvrzené odpovědi (CR nebo PR) do první objektivní dokumentace progresivního onemocnění (PD) podle RECIST v1.1 na hodnocení zkoušejícího nebo do úmrtí v důsledku jakákoliv příčina při absenci zdokumentované PD.

DOR byl analyzován pomocí Kaplan-Meierových metod. Účastníci, kteří ukončili studii, nezemřeli nebo u nich nedošlo k progresi onemocnění nebo kteří dostali novou protinádorovou léčbu, byli cenzurováni k datu posledního hodnotitelného hodnocení před zahájením následné léčby. Účastníci bez hodnotitelného základního nebo následného hodnocení byli cenzurováni v den první dávky.

Progresivní onemocnění (PD): Objevení se jedné nebo více nových lézí nebo alespoň 20% zvýšení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se bere jako reference nejmenší součet ve studii. Kromě relativního zvýšení o 20 % musí součet vykazovat také absolutní zvýšení nejméně o 5 mm.

Účinnost: Přežití bez progrese (fáze 1b)

Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od první dávky do první objektivně zdokumentované progrese onemocnění podle RECIST v1.1 podle hodnocení zkoušejícího nebo jako úmrtí z jakékoli příčiny bez zdokumentovaného progresivního onemocnění (PD). PFS bylo analyzováno pomocí Kaplan-Meierových metod. Účastníci, kteří ukončili studii, nezemřeli nebo u nich nedošlo k progresi onemocnění nebo kteří dostali novou protinádorovou léčbu, byli cenzurováni k datu posledního hodnotitelného hodnocení před zahájením následné léčby. Účastníci bez hodnotitelného základního nebo následného hodnocení byli cenzurováni v den první dávky.

Účinnost: Míra objektivní odezvy – hodnocení centrální kontroly (fáze 1b)

Míra objektivní odpovědi je definována jako procento účastníků s potvrzenou odpovědí buď kompletní odpovědi (CR) nebo částečné odpovědi (PR). Odpověď byla hodnocena pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1 nezávislým centrálním hodnocením.

Kompletní odezva: Zmizení všech cílových lézí. Jakékoli patologické lymfatické uzliny (ať už cílové nebo necílové) musí mít redukci v krátké ose na <10 mm.

Částečná odezva: Nejméně 30% snížení součtu průměrů cílových lézí, přičemž se jako reference vezmou základní součtové průměry.

Farmakokinetika (PK) kabiralizumabu: plocha pod koncentrační křivkou od času nula do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUC0-t) normalizovaná dávkou (fáze 1a a 1b)

Sérová koncentrace kabiralizumabu byla stanovena pomocí validované metody ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay).

FK Cabiralizumab: maximální pozorovaná koncentrace (Cmax) a minimální pozorovaná koncentrace (Cmin)

Koncentrace kabiralizumabu v séru byla stanovena pomocí validované metody enzymového imunoanalýzy.

Cmax je maximální pozorovaná koncentrace kabiralizumabu v séru během dávkovacího období.

Cmin je minimální pozorovaná sérová koncentrace cabiralizumabu během dávkovacího intervalu (s výjimkou koncentrace před podáním první dávky).

Imunogenicita kabiralizumabu: počet účastníků s protilátkami proti kabiralizumabu (fáze 1a a 1b)

Protilátky proti léčivům (ADA) ke kabiralizumabu v séru byly měřeny validovaným přemosťovacím elektrochemiluminiscenčním testem (ECLA).

Výchozí ADA pozitivní je definováno jako účastníci, kteří měli základní vzorek ADA, který byl testován jako pozitivní na protilékovou protilátku proti cabiralizumabu; Pozitivní ADA po výchozím stavu jsou definováni jako účastníci, kteří buď měli 1) vzorek detekovaný ADA (pozitivní sérokonverze) u účastníka, u kterého nebyla ADA na začátku detekována, nebo (2) vzorek detekovaný ADA s titrem ADA alespoň 4násobným nebo vyšší než základní pozitivní titr; Negativní ADA po výchozím stavu: Účastníci, kteří nikdy neuvedli vzorek pozitivní na ADA po zahájení léčby.

Imunogenicita nivolumabu: počet účastníků s protilátkami proti nivolumabu (fáze 1a a 1b)

Protilátky proti léčivu (ADA) proti nivolumabu v séru byly měřeny validovaným elektrochemiluminiscenčním testem.

Výchozí ADA pozitivní je definováno jako účastníci, kteří měli základní vzorek ADA, který byl testován jako pozitivní na protilékovou protilátku proti cabiralizumabu; Pozitivní ADA po výchozím stavu jsou definováni jako účastníci, kteří buď měli 1) vzorek detekovaný ADA (pozitivní sérokonverze) u účastníka, u kterého nebyla ADA na začátku detekována, nebo (2) vzorek detekovaný ADA s titrem ADA alespoň 4násobným nebo vyšší než základní pozitivní titr; Negativní ADA po výchozím stavu: Účastníci, kteří nikdy neuvedli vzorek pozitivní na ADA po zahájení léčby.