Studie av Cabiralizumab i kombinasjon med Nivolumab hos pasienter med utvalgte avanserte kreftformer (FPA008-003)

Eksperimentell: Fase 1a Monoterapi doseeskalering

Cabiralizumab administrert med 2 mg/kg hver 2. uke (Q2W), 4 mg/kg Q2W og 6 mg/kg Q2W hos deltakere med en solid svulst.

Biologisk: Cabiralizumab

Løsning for IV-administrasjon

Andre navn:

• Antikolonistimulerende faktor-1-reseptor (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Eksperimentell: Fase 1a kombinasjonsterapi Doseeskalering

Nivolumab 3 mg/kg Q2W + cabiralizumab ved følgende doser: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg og 6 mg/kg Q2W. Også nivolumab 3 mg/kg + cabiralizumab 4 mg/kg hver 3. uke (Q3W). Deltakere med en hvilken som helst solid svulst.

Biologisk: Cabiralizumab

Løsning for IV-administrasjon

Andre navn:

• Antikolonistimulerende faktor-1-reseptor (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologisk: Nivolumab

Løsning for IV-administrasjon

Andre navn:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Eksperimentell: Fase 1b kombinasjonsterapi Doseutvidelse

Ekspansjonsfasen vil bruke den anbefalte dosen bestemt i fase 1a: cabiralizumab 4 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg Q2W. Deltakere er registrert for følgende avanserte krefttyper: ikke-småcellet lungekreft (antiprogrammert celledød 1 [PD1] målrettet medikament naiv), ikke-småcellet lungekreft (tidligere behandling med anti-PD-1), kreft i bukspyttkjertelen , eggstokkreft, nyrecellekreft, glioblastom og melanom.

Biologisk: Cabiralizumab

Løsning for IV-administrasjon

Andre navn:

• Antikolonistimulerende faktor-1-reseptor (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologisk: Nivolumab

Løsning for IV-administrasjon

Andre navn:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Sikkerhet: Antall deltakere med grad 3 eller grad 4 uønskede hendelser (AE) og laboratorieavvik definert som dosebegrensende toksisiteter (DLT) (fase 1a)

En DLT ble definert som en studie medikamentrelatert ≥ Grad 3 AE (ved bruk av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.03) som oppstod i løpet av de første 28 dagene, unntatt grad 3 tumoroppblussing (definert som lokal smerte, irritasjon eller utslett lokalisert på steder med kjent eller mistenkt tumor), utslett, immunrelatert bivirkning (irAE) som gikk over til ≤ grad 1 med 14 dager eller forbigående (forsvinner innen 6 timer etter debut) grad 3 infusjonsrelatert AE. Ethvert tilbakefall av grad 3 utslett, irAE eller infusjonsrelatert AE ble ansett som DLT.

Protokollen ble endret slik at i fravær av kliniske symptomer og andre medfølgende endringer i bilirubin eller alaninaminotransferase (ALT), serumøkning av aspartataminotransferase (AST)/ALT > 12 × øvre normalgrense (ULN) og ≤ 20 × ULN som varte i < 7 dager og serumøkning av kreatinkinase (CK) og/eller laktatdehydrogenase (LDH) > 15 × ULN og ≤ 20 × ULN som varte i < 7 dager ble ikke ansett som DLT.

Anbefalt dose (RD) av Cabiralizumab i kombinasjon med Nivolumab (fase 1a)

Ved å bruke både forekomsten av dosebegrensende toksisiteter (første 28 dager på terapi) så vel som total tolerabilitet og toksisitet observert utover 28 dager, ble RD valgt som 4 mg/kg cabiralizumab + 3 mg/kg nivolumab hver 2. uke for å være dose brukt i fase 1b (doseutvidelse). Ingen maksimal tolerert dose ble identifisert.

Sikkerhet: Antall deltakere med uønskede hendelser og alvorlige uønskede hendelser (fase 1a og 1b)

En AE er definert som enhver ny uheldig medisinsk hendelse eller forverring av en eksisterende medisinsk tilstand i en klinisk undersøkelse, pasientadministrert studiemedisin og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (som et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er tidsmessig assosiert med bruken av studiemedikamentet, uansett om det anses relatert til studiemedikamentet eller ikke.

En alvorlig bivirkning (SAE) er enhver uheldig medisinsk hendelse som ved enhver dose:

• Resulterte i døden;
• Var livstruende;
• Nødvendig sykehusinnleggelse eller forårsaker forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse;
• Resulterte i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet;
• Var en medfødt anomali/fødselsdefekt;
• Var en viktig medisinsk hendelse som kan sette pasienten i fare eller kan kreve intervensjon (f.eks. medisinsk, kirurgisk) for å forhindre en av de andre alvorlige utfallene som er oppført i definisjonen ovenfor.

Sikkerhet: Antall deltakere med behandlingsavbrudd, modifikasjoner eller avbrudd på grunn av uønskede hendelser (fase 1b)

Sikkerhet: Bare i fase 1b, forekomsten av behandlingsavbrudd, modifikasjoner og avbrudd på grunn av uønskede hendelser.

Effektivitet: objektiv responsrate – etterforskervurdering (fase 1b)

Objektiv responsrate (ORR) er definert som prosentandelen av deltakere med bekreftede svar på enten fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR). Responsen ble evaluert ved hjelp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1 av etterforskergjennomgang.

Fullstendig respons: Forsvinning av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.

Delvis respons: Minst 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner, med utgangspunkt i sumdiametrene for baseline.

Effektivitet: Total overlevelse (fase 1b)

Total overlevelse (OS) ble definert som tiden fra første dose av studiemedikamentet til død på grunn av en hvilken som helst årsak. OS ble beregnet ved hjelp av Kaplan-Meier-metoden.

Deltakere som ikke døde under studien ble sensurert på datoen de sist var kjent for å være i live.

Effektivitet: Total overlevelse (OS) etter ett år (fase 1b)

Total overlevelse ved ett år er definert som prosentandelen av deltakerne som var i live ett år etter å ha mottatt sin første dose studiemedisin.

Effektivitet: Varighet av respons (fase 1b)

Varighet av respons (DOR) er definert som tiden fra datoen for første dokumentasjon av bekreftet respons (CR eller PR) til første objektive dokumentasjon av progressiv sykdom (PD) per RECIST v1.1 per Investigator vurdering eller til død pga. enhver årsak i fravær av dokumentert PD.

DOR ble analysert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder. Deltakere som avbrøt studien, ikke døde eller hadde sykdomsprogresjon, eller som fikk ny kreftbehandling, ble sensurert på datoen for siste evaluerbare vurdering før oppstart av påfølgende behandling. Deltakere uten evaluerbare baseline- eller post-baseline-vurderinger ble sensurert på datoen for første dose.

Progressiv sykdom (PD): Forekomsten av en eller flere nye lesjoner eller minst 20 % økning i summen av diametre av mållesjoner, med den minste summen i studien som referanse. I tillegg til den relative økningen på 20 %, skal summen også vise en absolutt økning på minst 5 mm.

Effektivitet: Progresjonsfri overlevelse (fase 1b)

Progresjonsfri overlevelse (PFS) ble definert som tiden fra første dose til første objektivt dokumenterte sykdomsprogresjon per RECIST v1.1 per Investigator-vurdering eller død på grunn av en hvilken som helst årsak i fravær av dokumentert progressiv sykdom (PD). PFS ble analysert ved hjelp av Kaplan-Meier-metoder. Deltakere som avbrøt studien, ikke døde eller hadde sykdomsprogresjon, eller som fikk ny kreftbehandling, ble sensurert på datoen for siste evaluerbare vurdering før oppstart av påfølgende behandling. Deltakere uten evaluerbare baseline- eller post-baseline-vurderinger ble sensurert på datoen for første dose.

Effektivitet: Objektiv responsrate – sentral vurdering av vurdering (fase 1b)

Objektiv responsrate er definert som prosentandelen av deltakere med bekreftede svar på enten fullstendig respons (CR) eller delvis respons (PR). Responsen ble evaluert ved hjelp av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versjon 1.1 av uavhengig sentral gjennomgang.

Fullstendig respons: Forsvinning av alle mållesjoner. Eventuelle patologiske lymfeknuter (enten mål eller ikke-mål) må ha reduksjon i kort akse til <10 mm.

Delvis respons: Minst 30 % reduksjon i summen av diametre av mållesjoner, med utgangspunkt i sumdiametrene for baseline.

Farmakokinetikk (PK) for Cabiralizumab: Areal under konsentrasjonskurven fra tid null til tidspunkt for siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUC0-t) Normalisert etter dose (fase 1a og 1b)

Serumkonsentrasjonen av cabiralizumab ble bestemt ved bruk av en validert enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) metode.

PK av Cabiralizumab: Maksimal observert konsentrasjon (Cmax) og minimum observert konsentrasjon (Cmin)

Cabiralizumab serumkonsentrasjon ble bestemt ved bruk av en validert enzymkoblet immunosorbentanalysemetode.

Cmax er den maksimale observerte serumkonsentrasjonen av cabiralizumab i løpet av doseringsperioden.

Cmin er den minste observerte serumkonsentrasjonen av cabiralizumab i løpet av et doseringsintervall (ekskludert førdosekonsentrasjon før første dose).

Immunogenisitet av Cabiralizumab: Antall deltakere med anti-Cabiralizumab-antistoffer (fase 1a og 1b)

Anti-medikamentantistoffer (ADA) mot cabiralizumab i serum ble målt ved en validert brodannende elektrokjemiluminescensanalyse (ECLA).

Baseline ADA Positive er definert som deltakere som hadde en baseline ADA-prøve som testet som positiv for et antistoff-antistoff mot cabiralizumab; Post-baseline ADA Positive er definert som deltakere som enten hadde 1) en ADA-detektert (positiv serokonversjon) prøve hos en deltaker for hvem ADA ikke ble påvist ved baseline, eller (2) en ADA-detektert prøve med ADA-titer minst 4 ganger eller større enn den positive basislinjetiteren; Post-baseline ADA negativ: Deltakere som aldri rapporterte en ADA-positiv prøve etter oppstart av behandling.

Immunogenisitet til Nivolumab: Antall deltakere med anti-Nivolumab-antistoffer (fase 1a og 1b)

Anti-medikamentantistoffer (ADA) mot nivolumab i serum ble målt ved en validert elektrokjemiluminescensanalyse.

Baseline ADA Positive er definert som deltakere som hadde en baseline ADA-prøve som testet som positiv for et antistoff-antistoff mot cabiralizumab; Post-baseline ADA Positive er definert som deltakere som enten hadde 1) en ADA-detektert (positiv serokonversjon) prøve hos en deltaker for hvem ADA ikke ble påvist ved baseline, eller (2) en ADA-detektert prøve med ADA-titer minst 4 ganger eller større enn den positive basislinjetiteren; Post-baseline ADA negativ: Deltakere som aldri rapporterte en ADA-positiv prøve etter oppstart av behandling.