Studie van cabiralizumab in combinatie met nivolumab bij patiënten met geselecteerde geavanceerde kankers (FPA008-003)

Experimenteel: Fase 1a Monotherapie dosisescalatie

Cabiralizumab toegediend in een dosis van 2 mg/kg elke 2 weken (Q2W), 4 mg/kg Q2W en 6 mg/kg Q2W bij deelnemers met een solide tumor.

Biologisch: Cabiralizumab

Oplossing voor intraveneuze toediening

Andere namen:

• Antikoloniestimulerende factor-1-receptor (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Experimenteel: Fase 1a Combinatietherapie Dosisescalatie

Nivolumab 3 mg/kg Q2W + cabiralizumab in de volgende doseringen: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg en 6 mg/kg Q2W. Ook nivolumab 3 mg/kg + cabiralizumab 4 mg/kg elke 3 weken (Q3W). Deelnemers met een solide tumor.

Biologisch: Cabiralizumab

Oplossing voor intraveneuze toediening

Andere namen:

• Antikoloniestimulerende factor-1-receptor (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologisch: Nivolumab

Oplossing voor intraveneuze toediening

Andere namen:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Experimenteel: Fase 1b Combinatietherapie Dosisuitbreiding

De uitbreidingsfase zou de aanbevolen dosis gebruiken die is bepaald in fase 1a: cabiralizumab 4 mg/kg + nivolumab 3 mg/kg Q2W. Deelnemers zijn ingeschreven voor de volgende geavanceerde kankertypes: niet-kleincellige longkanker (anti-geprogrammeerde celdood 1 [PD1] gerichte geneesmiddelnaïeve), niet-kleincellige longkanker (voorafgaande behandeling met anti-PD-1), pancreaskanker , eierstokkanker, niercelkanker, glioblastoom en melanoom.

Biologisch: Cabiralizumab

Oplossing voor intraveneuze toediening

Andere namen:

• Antikoloniestimulerende factor-1-receptor (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologisch: Nivolumab

Oplossing voor intraveneuze toediening

Andere namen:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Veiligheid: Aantal deelnemers met graad 3 of graad 4 bijwerkingen (AE's) en laboratoriumafwijkingen gedefinieerd als dosisbeperkende toxiciteit (DLT) (fase 1a)

Een DLT werd gedefinieerd als een geneesmiddelgerelateerde ≥ Graad 3 AE (volgens National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.03) die optrad gedurende de eerste 28 dagen, met uitzondering van Graad 3 tumoropflakkering (gedefinieerd als lokale pijn, irritatie of huiduitslag gelokaliseerd op plaatsen met een bekende of vermoedelijke tumor), huiduitslag, immuungerelateerde bijwerking (irAE) die binnen 14 dagen verdween tot ≤ graad 1 of een voorbijgaande (verdwijnt binnen 6 uur na aanvang) graad 3 infusiegerelateerde AE. Elke herhaling van graad 3 huiduitslag, irAE of infusiegerelateerde AE ​​werd als een DLT beschouwd.

Het protocol werd zodanig gewijzigd dat bij afwezigheid van klinische symptomen en andere begeleidende veranderingen in bilirubine of alanineaminotransferase (ALAT), serumverhoging van aspartaataminotransferase (AST)/ALAT > 12 × bovengrens van normaal (ULN) en ≤ 20 × ULN die < 7 dagen duurden en serumverhoging van creatinekinase (CK) en/of lactaatdehydrogenase (LDH) > 15 × ULN en ≤ 20 × ULN die < 7 dagen aanhielden, werden niet als DLT's beschouwd.

Aanbevolen dosis (RD) van cabiralizumab in combinatie met nivolumab (fase 1a)

Gebruikmakend van zowel de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (eerste 28 dagen behandeling) als de algehele verdraagbaarheid en toxiciteit waargenomen na 28 dagen, werd de RD gekozen als 4 mg/kg cabiralizumab + 3 mg/kg nivolumab elke 2 weken als de dosis gebruikt in fase 1b (dosisuitbreiding). Er werd geen maximaal getolereerde dosis vastgesteld.

Veiligheid: aantal deelnemers met bijwerkingen en ernstige bijwerkingen (fase 1a en 1b)

Een AE wordt gedefinieerd als elk nieuw ongewenst medisch voorval of verslechtering van een reeds bestaande medische aandoening in een klinisch onderzoek, door een patiënt toegediend onderzoeksgeneesmiddel en dat niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (zoals een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, al dan niet beschouwd als gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel.

Een Serious Adverse Event (SAE) is elk ongewenst medisch voorval dat bij welke dosis dan ook:

• Met de dood tot gevolg;
• Levensbedreigend geweest;
• Vereiste intramurale ziekenhuisopname of veroorzaakt verlenging van bestaande ziekenhuisopname;
• Heeft geleid tot aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/onbekwaamheid;
• Was een aangeboren afwijking/geboorteafwijking;
• Was een belangrijke medische gebeurtenis die de patiënt in gevaar kan brengen of die interventie vereist (bijv. medisch, chirurgisch) om een ​​van de andere ernstige gevolgen die in de bovenstaande definitie worden vermeld, te voorkomen.

Veiligheid: aantal deelnemers met stopzetting, wijziging of onderbreking van de behandeling als gevolg van bijwerkingen (fase 1b)

Veiligheid: alleen in fase 1b, de incidentie van stopzettingen, wijzigingen en onderbrekingen van de behandeling als gevolg van bijwerkingen.

Werkzaamheid: objectief responspercentage - beoordeling door onderzoeker (fase 1b)

Objectief responspercentage (ORR) wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met bevestigde reacties van ofwel volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR). De respons werd geëvalueerd met behulp van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1 door beoordeling door de onderzoeker.

Volledige respons: verdwijning van alle doellaesies. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

Gedeeltelijke respons: Minstens 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, uitgaande van de baseline somdiameters.

Werkzaamheid: algehele overleving (fase 1b)

Totale overleving (OS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tot overlijden door welke oorzaak dan ook. OS werd berekend met behulp van de Kaplan-Meier-methode.

Deelnemers die tijdens hun studie niet stierven, werden gecensureerd op de datum waarvan voor het laatst bekend was dat ze in leven waren.

Werkzaamheid: totale overleving (OS) na één jaar (fase 1b)

De totale overleving na één jaar wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat één jaar na ontvangst van hun eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel nog in leven was.

Werkzaamheid: responsduur (fase 1b)

Duur van respons (DOR) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van de eerste documentatie van bevestigde respons (CR of PR) tot de eerste objectieve documentatie van progressieve ziekte (PD) volgens RECIST v1.1 per onderzoekerbeoordeling of tot overlijden als gevolg van ongeacht de oorzaak bij afwezigheid van gedocumenteerde PD.

DOR werd geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-methoden. Deelnemers die stopten met het onderzoek, niet stierven of ziekteprogressie hadden, of die een nieuwe antikankertherapie kregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste evalueerbare beoordeling voorafgaand aan de start van de volgende therapie. Deelnemers zonder evalueerbare baseline of post-baseline beoordelingen werden gecensureerd op de datum van de eerste dosis.

Progressieve ziekte (PD): het verschijnen van een of meer nieuwe laesies of een toename van ten minste 20% in de som van de diameters van de doellaesies, waarbij de kleinste som van het onderzoek als referentie wordt genomen. Naast de relatieve toename van 20% moet de som ook een absolute toename van minimaal 5 mm aantonen.

Werkzaamheid: progressievrije overleving (fase 1b)

Progressievrije overleving (PFS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dosis tot de eerste objectief gedocumenteerde ziekteprogressie volgens RECIST v1.1 volgens de beoordeling van de onderzoeker of overlijden door welke oorzaak dan ook bij afwezigheid van gedocumenteerde progressieve ziekte (PD). PFS werd geanalyseerd met behulp van Kaplan-Meier-methoden. Deelnemers die stopten met het onderzoek, niet stierven of ziekteprogressie hadden, of die een nieuwe antikankertherapie kregen, werden gecensureerd op de datum van de laatste evalueerbare beoordeling voorafgaand aan de start van de volgende therapie. Deelnemers zonder evalueerbare baseline of post-baseline beoordelingen werden gecensureerd op de datum van de eerste dosis.

Werkzaamheid: objectief responspercentage - centrale beoordelingsbeoordeling (fase 1b)

Objectief responspercentage wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers met bevestigde respons van ofwel complete respons (CR) of partiële respons (PR). De respons werd geëvalueerd met behulp van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1 door een onafhankelijke centrale beoordeling.

Volledige respons: verdwijning van alle doellaesies. Alle pathologische lymfeklieren (doel of niet-doel) moeten een vermindering van de korte as hebben tot <10 mm.

Gedeeltelijke respons: Minstens 30% afname van de som van de diameters van de doellaesies, uitgaande van de baseline somdiameters.

Farmacokinetiek (PK) van Cabiralizumab: gebied onder de concentratiecurve van tijd nul tot tijd van laatste kwantificeerbare concentratie (AUC0-t) genormaliseerd door dosis (fase 1a en 1b)

De cabiralizumab-serumconcentratie werd bepaald met behulp van een gevalideerde enzym-linked immunosorbent assay (ELISA)-methode.

PK van Cabiralizumab: maximaal waargenomen concentratie (Cmax) en minimaal waargenomen concentratie (Cmin)

De cabiralizumab-serumconcentratie werd bepaald met behulp van een gevalideerde enzymgekoppelde immunosorbent-assaymethode.

Cmax is de maximaal waargenomen serumconcentratie van cabiralizumab tijdens de doseringsperiode.

Cmin is de minimaal waargenomen serumconcentratie van cabiralizumab tijdens een doseringsinterval (exclusief pre-dosisconcentratie vóór de eerste dosis).

Immunogeniciteit van cabiralizumab: aantal deelnemers met anti-cabiralizumab-antilichamen (fase 1a en 1b)

Anti-drug antilichamen (ADA) tegen cabiralizumab in serum werden gemeten met een gevalideerde overbruggingselektrochemiluminescentietest (ECLA).

Baseline ADA Positief wordt gedefinieerd als deelnemers met een baseline ADA-monster dat positief testte op een anti-drug antilichaam tegen cabiralizumab; Post-baseline ADA Positief wordt gedefinieerd als deelnemers die ofwel 1) een ADA-gedetecteerd (positieve seroconversie) monster hadden bij een deelnemer bij wie ADA bij baseline niet werd gedetecteerd, of (2) een ADA-gedetecteerd monster met een ADA-titer van ten minste het 4-voudige of groter dan de basislijn positieve titer; Post baseline ADA Negative: deelnemers die nooit een ADA-positief monster rapporteerden na de start van de behandeling.

Immunogeniciteit van nivolumab: aantal deelnemers met anti-nivolumab-antilichamen (fase 1a en 1b)

Anti-drug antilichamen (ADA) tegen nivolumab in serum werden gemeten met een gevalideerde elektrochemiluminescentie-assay.

Baseline ADA Positief wordt gedefinieerd als deelnemers met een baseline ADA-monster dat positief testte op een anti-drug antilichaam tegen cabiralizumab; Post-baseline ADA Positief wordt gedefinieerd als deelnemers die ofwel 1) een ADA-gedetecteerd (positieve seroconversie) monster hadden bij een deelnemer bij wie ADA bij baseline niet werd gedetecteerd, of (2) een ADA-gedetecteerd monster met een ADA-titer van ten minste het 4-voudige of groter dan de basislijn positieve titer; Post baseline ADA Negative: deelnemers die nooit een ADA-positief monster rapporteerden na de start van de behandeling.