Badanie kabiralizumabu w skojarzeniu z niwolumabem u pacjentów z wybranymi zaawansowanymi nowotworami (FPA008-003)

Eksperymentalny: Faza 1a Zwiększanie dawki w monoterapii

Kabilizumab podawany w dawce 2 mg/kg co 2 tygodnie (Q2W), 4 mg/kg co 2 tygodnie i 6 mg/kg co 2 tygodnie u uczestników z jakimkolwiek guzem litym.

Biologiczny: Kabilizumab

Rozwiązanie do podawania IV

Inne nazwy:

• Receptor anty-kolonie stymulujący czynnik-1 (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Eksperymentalny: Faza 1a Terapia skojarzona Eskalacja dawki

Niwolumab 3 mg/kg co 2 tygodnie + kabilizumab w następujących dawkach: 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg i 6 mg/kg co 2 tygodnie. Również niwolumab 3 mg/kg + kabilizumab 4 mg/kg co 3 tygodnie (Q3W). Uczestnicy z dowolnym guzem litym.

Biologiczny: Kabilizumab

Rozwiązanie do podawania IV

Inne nazwy:

• Receptor anty-kolonie stymulujący czynnik-1 (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologiczny: Niwolumab

Rozwiązanie do podawania IV

Inne nazwy:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Eksperymentalny: Faza 1b Zwiększenie dawki terapii skojarzonej

W fazie ekspansji stosowana byłaby zalecana dawka określona w fazie 1a: kabiralizumab 4 mg/kg + niwolumab 3 mg/kg co 2 tyg. Uczestnicy są zapisani na następujące zaawansowane typy raka: niedrobnokomórkowy rak płuca (anty-zaprogramowana śmierć komórki 1 [PD1] celowana śmierć nieleczona), niedrobnokomórkowy rak płuca (wcześniej leczony anty-PD-1), rak trzustki , raka jajnika, raka nerkowokomórkowego, glejaka wielopostaciowego i czerniaka.

Biologiczny: Kabilizumab

Rozwiązanie do podawania IV

Inne nazwy:

• Receptor anty-kolonie stymulujący czynnik-1 (Anti-CSF-1R)
• FPA008

Biologiczny: Niwolumab

Rozwiązanie do podawania IV

Inne nazwy:

• BMS-936558
• MDX-1106
• OPDIVO®

Bezpieczeństwo: liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE) stopnia 3 lub 4 i nieprawidłowościami laboratoryjnymi zdefiniowanymi jako toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) (faza 1a)

DLT zdefiniowano jako związane z badanym lekiem AE stopnia ≥ 3 (przy użyciu kryteriów National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v 4.03) występujące w ciągu pierwszych 28 dni, z wyłączeniem zaostrzenia guza stopnia 3 (zdefiniowanego jako miejscowy ból, podrażnienie lub wysypka zlokalizowana w miejscach rozpoznanego lub podejrzewanego guza), wysypka, zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE), które ustąpiło do stopnia ≤ 1. w ciągu 14 dni lub przemijające (ustępujące w ciągu 6 godzin od wystąpienia) zdarzenie niepożądane stopnia 3. związane z infuzją. Każdy nawrót wysypki 3. stopnia, irAE lub AE związane z infuzją uznano za DLT.

Protokół został zmieniony w taki sposób, aby przy braku objawów klinicznych i innych towarzyszących zmian stężenia bilirubiny lub aminotransferazy alaninowej (ALT) zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST)/ALT w surowicy > 12 × górna granica normy (GGN) i ≤ 20 × GGN które utrzymywały się przez < 7 dni i zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CK) i/lub dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy > 15 × ULN i ≤ 20 × ULN, które utrzymywało się przez < 7 dni, nie zostały uznane za DLT.

Zalecana dawka (RD) kabiralizumabu w skojarzeniu z niwolumabem (faza 1a)

Wykorzystując zarówno częstość występowania działań toksycznych ograniczających dawkę (pierwsze 28 dni terapii), jak i ogólną tolerancję i toksyczność obserwowaną po 28 dniach, wybrano RD jako 4 mg/kg kabiralizumabu + 3 mg/kg niwolumabu co 2 tygodnie jako dawkę stosowaną w fazie 1b (rozszerzenie dawki). Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki.

Bezpieczeństwo: liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi i poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (faza 1a i 1b)

AE definiuje się jako każde nowe nieprzewidziane zdarzenie medyczne lub pogorszenie wcześniej istniejącego stanu medycznego w badaniu klinicznym badanego leku podawanego pacjentowi, które niekoniecznie ma związek przyczynowy z tym leczeniem. AE może zatem być dowolnym niekorzystnym i niezamierzonym objawem (takim jak nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych), objawem lub chorobą tymczasowo związanymi ze stosowaniem badanego leku, niezależnie od tego, czy uważa się je za związane z badanym lekiem, czy nie.

Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) to każde niepożądane zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce:

• Spowodowało śmierć;
• zagrażał życiu;
• Wymaga hospitalizacji stacjonarnej lub powoduje przedłużenie istniejącej hospitalizacji;
• Spowodowało trwałą lub znaczną niepełnosprawność/niezdolność;
• Czy była wrodzona anomalia/wada wrodzona;
• Było ważnym zdarzeniem medycznym, które może zagrozić pacjentowi lub może wymagać interwencji (np. medycznej, chirurgicznej), aby zapobiec jednemu z innych poważnych skutków wymienionych w powyższej definicji.

Bezpieczeństwo: liczba uczestników, u których leczenie zostało przerwane, zmodyfikowane lub przerwane z powodu zdarzeń niepożądanych (faza 1b)

Bezpieczeństwo: tylko w fazie 1b częstość przerwania leczenia, modyfikacji i przerwania leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych.

Skuteczność: odsetek obiektywnych odpowiedzi – ocena badacza (faza 1b)

Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ORR) definiuje się jako odsetek uczestników z potwierdzoną odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR). Odpowiedź została oceniona przy użyciu Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1 na podstawie przeglądu badacza.

Pełna odpowiedź: Zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

Częściowa odpowiedź: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc jako punkt odniesienia sumę średnic wyjściowych.

Skuteczność: całkowite przeżycie (faza 1b)

Całkowite przeżycie (OS) zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki badanego leku do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. OS obliczono metodą Kaplana-Meiera.

Uczestnicy, którzy nie zmarli podczas badania, zostali ocenzurowani w dniu, w którym po raz ostatni wiedzieli, że żyją.

Skuteczność: całkowity czas przeżycia (OS) po roku (faza 1b)

Całkowite przeżycie po roku definiuje się jako odsetek uczestników, którzy przeżyli rok po otrzymaniu pierwszej dawki badanego leku.

Skuteczność: czas trwania odpowiedzi (faza 1b)

Czas trwania odpowiedzi (DOR) definiuje się jako czas od daty pierwszego udokumentowania potwierdzonej odpowiedzi (CR lub PR) do pierwszego obiektywnego udokumentowania progresji choroby (PD) zgodnie z RECIST v1.1 według oceny badacza lub do zgonu z powodu jakiejkolwiek przyczyny w przypadku braku udokumentowanego PD.

DOR analizowano metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy, którzy przerwali badanie, nie zmarli ani nie mieli progresji choroby, lub którzy otrzymali nową terapię przeciwnowotworową, zostali ocenzurowani w dniu ostatniej możliwej do oceny oceny przed rozpoczęciem kolejnej terapii. Uczestnicy bez możliwych do oceny ocen początkowych lub po początkowych zostali ocenzurowani w dniu pierwszej dawki.

Postępująca choroba (PD): Pojawienie się jednej lub więcej nowych zmian chorobowych lub co najmniej 20% wzrost sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc za punkt odniesienia najmniejszą sumę w badaniu. Oprócz względnego wzrostu o 20%, suma musi również wykazywać bezwzględny wzrost o co najmniej 5 mm.

Skuteczność: przeżycie wolne od progresji choroby (faza 1b)

Czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS) zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki do pierwszej obiektywnie udokumentowanej progresji choroby zgodnie z RECIST v1.1 według oceny badacza lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny przy braku udokumentowanej progresji choroby (PD). PFS analizowano metodą Kaplana-Meiera. Uczestnicy, którzy przerwali badanie, nie zmarli ani nie mieli progresji choroby, lub którzy otrzymali nową terapię przeciwnowotworową, zostali ocenzurowani w dniu ostatniej możliwej do oceny oceny przed rozpoczęciem kolejnej terapii. Uczestnicy bez możliwych do oceny ocen początkowych lub po początkowych zostali ocenzurowani w dniu pierwszej dawki.

Skuteczność: odsetek obiektywnych odpowiedzi — ocena centralnego przeglądu (faza 1b)

Odsetek obiektywnych odpowiedzi definiuje się jako odsetek uczestników z potwierdzoną odpowiedzią całkowitą (CR) lub odpowiedzią częściową (PR). Odpowiedź została oceniona przy użyciu Kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST), wersja 1.1, przez niezależny centralny przegląd.

Pełna odpowiedź: Zniknięcie wszystkich docelowych zmian chorobowych. Wszelkie patologiczne węzły chłonne (zarówno docelowe, jak i niedocelowe) muszą mieć redukcję w osi krótkiej do <10 mm.

Częściowa odpowiedź: co najmniej 30% zmniejszenie sumy średnic docelowych zmian chorobowych, biorąc jako punkt odniesienia sumę średnic wyjściowych.

Farmakokinetyka (PK) kabiralizumabu: pole pod krzywą stężenia od czasu zerowego do czasu ostatniego oznaczalnego stężenia (AUC0-t) znormalizowane względem dawki (faza 1a i 1b)

Stężenie kabiralizumabu w surowicy oznaczano przy użyciu zwalidowanej metody testu immunoenzymatycznego (ELISA).

PK kabiralizumabu: maksymalne obserwowane stężenie (Cmax) i minimalne obserwowane stężenie (Cmin)

Stężenie kabiralizumabu w surowicy oznaczano za pomocą zwalidowanej metody immunoenzymatycznej.

Cmax to maksymalne obserwowane stężenie kabiralizumabu w surowicy podczas okresu dawkowania.

Cmin to minimalne obserwowane stężenie kabiralizumabu w surowicy podczas przerwy w dawkowaniu (z wyłączeniem stężenia przed podaniem dawki przed pierwszą dawką).

Immunogenność kabiralizumabu: liczba uczestników z przeciwciałami przeciwko kabiralizumabowi (faza 1a i 1b)

Przeciwciała przeciwlekowe (ADA) przeciwko kabiralizumabowi w surowicy mierzono za pomocą zwalidowanego testu elektrochemiluminescencji pomostowej (ECLA).

Wyjściowy wynik dodatni ADA definiuje się jako uczestników, u których początkowa próbka ADA dała wynik pozytywny na obecność przeciwciała przeciw lekowi przeciwko kabiralizumabowi; Pozytywny wynik ADA po punkcie wyjściowym to uczestnicy, u których 1) wykryto ADA (pozytywna serokonwersja) w próbce uczestnika, u którego ADA nie została wykryta na początku badania, lub (2) wykryto ADA w próbce z co najmniej 4-krotnym mianem ADA lub większe niż wyjściowe miano dodatnie; Negatywny wynik ADA po punkcie początkowym: uczestnicy, którzy nigdy nie zgłosili próbki z dodatnim wynikiem ADA po rozpoczęciu leczenia.

Immunogenność niwolumabu: liczba uczestników z przeciwciałami przeciwko niwolumabowi (faza 1a i 1b)

Przeciwciała przeciwlekowe (ADA) skierowane przeciwko niwolumabowi w surowicy oznaczano za pomocą zwalidowanego testu elektrochemiluminescencyjnego.

Wyjściowy wynik dodatni ADA definiuje się jako uczestników, u których początkowa próbka ADA dała wynik pozytywny na obecność przeciwciała przeciw lekowi przeciwko kabiralizumabowi; Pozytywny wynik ADA po punkcie wyjściowym to uczestnicy, u których 1) wykryto ADA (pozytywna serokonwersja) w próbce uczestnika, u którego ADA nie została wykryta na początku badania, lub (2) wykryto ADA w próbce z co najmniej 4-krotnym mianem ADA lub większe niż wyjściowe miano dodatnie; Negatywny wynik ADA po punkcie początkowym: uczestnicy, którzy nigdy nie zgłosili próbki z dodatnim wynikiem ADA po rozpoczęciu leczenia.