Ácidos graxos ômega-3 para transtorno depressivo maior com alta inflamação: uma abordagem personalizada
Ácidos graxos ômega-3 para MDD com alta inflamação: uma abordagem personalizada
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo avaliará os efeitos anti-inflamatórios e eficácia antidepressiva e tolerabilidade de EPA versus placebo no tratamento de MDD. O desenho do estudo é um ensaio clínico ambulatorial de 12 semanas, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, de grupo paralelo, para determinação de dose. A população do estudo consistirá em pacientes ambulatoriais com sobrepeso e portadores de TDM, que também apresentam inflamação sistêmica. Três doses de EPA (1 gm/d, 2 gm/d e 4 gm/d) serão comparadas com placebo. O estudo será realizado em dois locais: Emory University School of Medicine e Massachusetts General Hospital. O estudo será conduzido sob o Food and Drug Administration Investigational New Drug (IND) 074150.
Cem pacientes adultos com MDD (idades 18-80) serão randomizados para entrar no período de tratamento duplo-cego de 12 semanas. Cada um dos quatro braços do estudo (3 braços EPA e um braço placebo) terá 25 pacientes, com a expectativa de 20 concluintes por braço, com base em uma taxa de término precoce de 20%. Os indivíduos serão recrutados por meio de anúncios e encaminhamentos clínicos de psiquiatras e clínicos gerais que tratam pacientes ambulatoriais com excesso de peso e com MDD. Os participantes devem concordar em não modificar significativamente sua dieta durante as 12 semanas do estudo.
Devido à necessidade de os participantes terem uma hs-CRP ≥ 3 mg/L para serem elegíveis para o estudo, duas visitas de triagem serão usadas para minimizar as despesas associadas à triagem. O período de triagem pode se estender até 28 dias antes da visita inicial (Visita 3), se necessário, para permitir a necessidade de tempo para o agendamento do participante e permitir a repetição de qualquer teste laboratorial necessário.
Os pacientes selecionados para o estudo e considerados elegíveis retornarão para sua consulta inicial após uma semana, durante a qual nenhuma medicação psicotrópica ou PUFAs será administrada. Os pacientes devem ter um Inventário de Sintomas Depressivos, pontuação total avaliada pelo médico (IDS-C30) ≥ 25 na visita inicial para serem elegíveis para randomização.
Os pacientes serão randomizados para um dos quatro braços de tratamento: 1) EPA 1 mg/dia; 2) EPA 2 mg/dia; 3) EPA 4 mg/dia; ou 4) Placebo. A randomização será em blocos de 4 com cronogramas de randomização separados para cada local.
Os materiais de estudo incluirão:
- Cápsulas de estudo contendo ômega-3 enriquecido com EPA, comprimidos de 1000 mg, fornecidos pela Nordic Naturals.
- Cápsulas de placebo correspondentes às guias EPA 1000 mg, também fornecidas pela Nordic Naturals.
A documentação da presença de qualquer efeito colateral ou evento adverso (EA) será preenchida por um dos psiquiatras responsáveis em cada visita, registrando todos os EAs relatados espontaneamente, que serão classificados como leves, moderados ou graves. Os eventos adversos serão codificados usando os termos do Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Os pacientes devem ser autorizados a entrar em contato com o investigador ou um membro de sua equipe a qualquer momento entre as visitas a respeito de eventos adversos ou agravamento dos sintomas.
Todos os medicamentos concomitantes tomados durante o estudo serão registrados no formulário de relato de caso, juntamente com as informações de dosagem e datas de início e término. Os medicamentos que podem ser tomados pelo paciente incluem qualquer medicamento prescrito ou de venda livre não especificamente excluído pelo protocolo. Os pacientes que necessitam de medicamentos excluídos (incluindo antidepressivos, benzodiazepínicos, antipsicóticos, psicoestimulantes e agentes estabilizadores do humor) serão descontinuados do estudo.
Os pacientes podem optar por desistir do estudo a qualquer momento.
Os participantes podem ser retirados pelo investigador caso ocorra alguma das seguintes situações:
- intolerância grave e persistente à medicação em estudo
- agravamento dos sintomas depressivos de tal forma que a segurança do sujeito está em perigo (por exemplo, suicídio)
- desenvolvimento de mania ou sintomas psicóticos
- um evento adverso grave (SAE) que é: i) considerado pelo investigador como possível, provável ou definitivamente relacionado à medicação do estudo, ou ii) coloca o sujeito em risco aumentado de dano se ele continuar no estudo
- não adesão persistente à medicação do estudo, definida como não tomar entre 80-120% das pílulas da medicação do estudo por duas visitas consecutivas
- desenvolvimento da gravidez
Pacientes com TDM podem apresentar piora de sua depressão e/ou surgimento de ideação e comportamento suicida (suicidação), estejam ou não tomando medicamentos antidepressivos, e esse risco pode persistir até que ocorra a remissão do TDM. Esta orientação é consistente com a rotulagem de classe global para antidepressivos. Embora haja uma preocupação de longa data de que os antidepressivos possam ter um papel na indução do agravamento da depressão e no surgimento de tendências suicidas em certos indivíduos, um papel causal dos antidepressivos na indução de tais comportamentos não foi estabelecido. No entanto, os indivíduos tratados com a medicação do estudo serão observados de perto para piora clínica e tendência suicida, especialmente no início e no final do tratamento, ou no momento das alterações de dose, sejam aumentos ou reduções. Será considerada a possibilidade de descontinuar o produto experimental em indivíduos cuja depressão é persistentemente pior ou cuja tendência suicida emergente é grave ou abrupta no início ou não fazia parte dos sintomas apresentados pelo indivíduo. Para avaliar ideação e comportamentos suicidas, o CSSRS será usado neste estudo.
Os seguintes sintomas, ansiedade, agitação, ataques de pânico, insônia, irritabilidade, hostilidade, impulsividade, acatisia (inquietação psicomotora), hipomania e mania, foram relatados em pacientes tratados com antidepressivos para TDM. Será considerada a possibilidade de descontinuar a medicação do estudo em indivíduos para os quais tais sintomas são graves, de início abrupto ou não fazem parte dos sintomas apresentados pelo indivíduo.
Os participantes da pesquisa são retirados do estudo caso ocorra alguma das seguintes situações:
- Qualquer escala emergente de classificação de gravidade do suicídio de Columbia (CSSRS) definiu o comportamento suicida
- Uma pontuação de ideação suicida de 5 (indicando ideação suicida ativa com plano específico e algum nível de intenção) no CSSRS
- Na ausência de um escore de ideação suicida CSSRS de 5 ou comportamento suicida definido pelo CSSRS, o investigador determina que o paciente tem um risco significativo de tentativa de suicídio a curto prazo.
Qualquer participante que ficar grávida durante o estudo será retirada do estudo. O investigador irá coletar informações sobre a gravidez, registrá-las no Formulário de Gravidez e enviá-las ao IP principal do local, Mark Rapaport, MD, por e-mail dentro de 2 semanas após saber da gravidez de uma participante. A participante também será acompanhada para determinar o resultado da gravidez. Espera-se que o acompanhamento termine aproximadamente 8 semanas após a data estimada de entrega. Qualquer interrupção prematura da gravidez será comunicada. Embora a gravidez em si não seja considerada um evento adverso (EA) ou SAE, qualquer complicação na gravidez ou interrupção eletiva de uma gravidez por motivos médicos será registrada como um AE. Um aborto espontâneo é sempre considerado um SAE e será relatado como tal.
Todos os participantes randomizados que encerrarem o estudo antes da visita da semana 12 serão solicitados a retornar para uma visita de encerramento antecipado. A equipe de estudo deve concluir todas as avaliações da Semana 12 na visita de término do estudo. Todos os participantes que concluírem o estudo ou descontinuarem devido à falta de resposta ou efeitos colaterais receberão tratamento clinicamente apropriado e serão encaminhados para acompanhamento adequado.
O sangue será coletado e analisado para os testes de triagem e análises de biomarcadores. Amostras de urina serão coletadas e analisadas com uma tela toxicológica e urinálise. Coletaremos registros físicos na forma de questionários, triagens por telefone e entrevistas psiquiátricas. Solicitaremos acesso aos prontuários dos participantes apenas por motivos relacionados à segurança do paciente. Os formulários de relato de caso dos participantes serão mantidos em arquivos trancados nos escritórios de cada centro de estudo.
Espécimes biológicos são vinculados ao paciente individual apenas por meio de um código de pesquisa exclusivo. Todos os documentos que revelam diretamente a identidade do participante, como os termos de consentimento assinados, são armazenados em prontuários marcados na parte externa apenas com o número do código do participante.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University School of Medicine
-
-
Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Depression Clinical and Research Program at Massachusetts General Hospital
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-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Capaz de fornecer consentimento informado.
- Homens ou mulheres de 18 a 80 anos.
- Um diagnóstico psiquiátrico primário de transtorno depressivo maior (TDM), pelo Manual Diagnóstico e Estatístico-5ª ed. (DSM-5) usando o Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI v.7.0).
- Um Inventário de Sintomas Depressivos de Triagem e Visita de Linha de Base, classificação total pelo médico (IDS-C30) ≥ 25.
- Atualmente com sobrepeso na triagem, definido como IMC > 25 kg/m2.
- Consulta de triagem concentração de proteína C-reativa de alta sensibilidade ≥ 3 mg/L.
- Disposto a não modificar significativamente sua dieta a partir do momento em que assinar o consentimento até o final da participação no estudo.
Critério de exclusão:
- Uso de quaisquer agentes psicotrópicos dentro de 2 semanas da linha de base ou a qualquer momento durante o estudo, com exceção de hipnóticos prescritos (eszopiclona, zaleplon, zolpidem, suvorexant, ramelteon), difenidramina ou uma dose diária estável de um benzodiazepínico.
- Amamentando ou mulheres grávidas, mulheres com intenção de engravidar dentro de 6 meses da consulta de triagem, ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um meio de contracepção clinicamente aceito (definido como pílula anticoncepcional oral ou implante, preservativo, diafragma, dispositivo intrauterino ( DIU), estado pós-laqueadura de trompas ou parceiro com vasectomia)
- Pacientes que, no julgamento do investigador, representam um risco atual grave de suicídio ou homicídio.
- Doença médica grave ou instável que, na opinião do investigador, pode comprometer a resposta ao tratamento ou a interpretação dos resultados do estudo.
- História de transtorno convulsivo, exceto convulsões febris na infância.
- Atendendo aos critérios do DSM-5 em qualquer momento de sua vida, para qualquer um dos seguintes: Transtorno Neurocognitivo, Transtorno Psicótico, Transtorno Bipolar, Anorexia Nervosa
- Atender aos critérios do DSM-5 nos 3 meses anteriores à visita de triagem para qualquer Transtorno por Uso de Substâncias (exceto nicotina ou cafeína).
- Atender aos critérios do DSM-5 na triagem para transtorno obsessivo-compulsivo atual ou bulimia nervosa.
- Presença de características psicóticas em qualquer momento durante o episódio depressivo maior atual.
- Quaisquer condições ou medicamentos (dentro de 1 semana da linha de base ou durante o estudo) que possam confundir os achados do biomarcador, incluindo: ingestão regular de AINEs ou inibidores da ciclooxigenase-2 (COX-2), ou qualquer uso de esteroides orais, imunossupressores, interferon, quimioterapia ou anticoagulantes (os pacientes serão instruídos a não tomar antiinflamatórios não esteróides (AINE) ou inibidores de COX-2 nas 24 horas anteriores a uma visita de avaliação de biomarcadores), Malignidade sem remissão por pelo menos 1 ano, Distúrbio autoimune ativo ou doença inflamatória intestinal, diabetes mellitus dependente de insulina.
- Histórico de alergia a suplementos de PUFA.
- Evidência laboratorial de hipotireoidismo não diagnosticado ou mudança no tratamento para hipotireoidismo nos 3 meses anteriores à triagem.
- Pacientes que falharam em responder durante o curso de seu episódio depressivo maior atual a >4 ensaios antidepressivos adequados, definidos como seis semanas ou mais de tratamento com a dose minimamente eficaz definida pela FDA.
- Pacientes que tomaram um suplemento de pelo menos 1 g/dia de ácidos graxos ômega 3 por pelo menos 6 semanas durante o episódio depressivo maior atual.
- Pacientes que receberam terapia eletroconvulsiva (ECT) durante o episódio depressivo atual ou dentro de 6 meses da visita de triagem.
- Pacientes que tomaram suplementos com ácidos graxos ômega-3 (consulte o Apêndice A para obter a lista de produtos) dentro de sessenta (60) dias da consulta de triagem.
- Pacientes que, no início do estudo, estão consumindo uma dieta que contém mais de 3g/dia de ácidos graxos ômega-3, ou que consomem mais de 3 refeições de peixe gordo por semana.
- Pacientes com histórico de distúrbios hemorrágicos.
- Pacientes que participaram de outro estudo clínico de um medicamento experimental dentro de 1 mês da visita de triagem.
- Pacientes que estão atualmente em psicoterapia iniciada 90 dias antes da visita de triagem do estudo.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador de Placebo: Placebo
Cápsulas de placebo de óleo de soja, 4 cápsulas por dia durante 12 semanas
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Placebo de óleo de soja
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Experimental: EPA 1 g/dia
Ácido eicosapentaenóico (EPA) 1000 mg cápsulas, 1 dia (mais 3 cápsulas de placebo) por 12 semanas
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Placebo de óleo de soja
Ácido graxo ômega-3 extraído de óleo de peixe, 1 g/dia
Outros nomes:
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Experimental: EPA 2 g/dia
Ácido eicosapentaenóico (EPA) 1000 mg cápsulas, 2 diárias (mais 2 cápsulas de placebo) por 12 semanas
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Placebo de óleo de soja
Ácido graxo ômega-3 extraído de óleo de peixe, 2 g/dia
Outros nomes:
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Experimental: EPA 4 g/dia
Ácido eicosapentaenóico (EPA) 1000 mg cápsulas, 4 por dia durante 12 semanas
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Ácido graxo ômega-3 extraído de óleo de peixe, 4 g/dia
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração percentual na concentração plasmática de biomarcadores inflamatórios IL-6 (pg/mL) e PBMC TNF-α (pg/mL)
Prazo: 12 semanas
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Avaliar se existe uma relação dose-resposta entre a dose de EPA e a diminuição nos níveis plasmáticos de interleucina-6 (IL-6) (pg/mL) ou em células mononucleares do sangue periférico estimuladas por mitógeno (PBMC) Fator de Necrose Tumoral-α ( expressão e secreção de TNF-α) (pg/mL), quando comparado com placebo.
Os níveis de biomarcadores inflamatórios foram avaliados no início (semana 0) e na semana 12 para comparação.
As alterações percentuais foram calculadas em relação aos valores da linha de base.
Maior redução percentual indica melhor resultado.
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12 semanas
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Mudança média na pontuação de gravidade da depressão (IDS-C30) após 12 semanas de tratamento
Prazo: 12 semanas
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Avaliar se o tratamento com EPA produz uma diminuição nas classificações de gravidade da depressão após 12 semanas de tratamento, quando comparado com indivíduos tratados com placebo.
A comparação é feita entre o pré-tratamento e o pós-tratamento de 12 semanas.
O Inventário de Sintomatologia Depressiva-30 item avaliado pelo médico (IDS-C30) é uma escala de gravidade da depressão, em que pontuações mais baixas indicam menor gravidade depressiva e pontuações mais altas indicam maior gravidade.
A pontuação mínima é 0 (zero) e a pontuação máxima é 84.
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12 semanas
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Alteração percentual na pontuação IDS-C após 12 semanas de tratamento
Prazo: 12 semanas
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Avaliar se o tratamento com EPA produz uma diminuição nas classificações de gravidade da depressão, quando comparado com indivíduos tratados com placebo; e se as mudanças na expressão de PBMC TNF-α estimulada por IL-6 ou mitógeno irão mediar as mudanças observadas nas classificações de depressão. O Inventário de Sintomatologia Depressiva-30 item avaliado pelo médico (IDS-C30) é uma escala de gravidade da depressão, em que pontuações mais baixas indicam menor gravidade depressiva e pontuações mais altas indicam maior gravidade. A pontuação mínima é 0 (zero) e a pontuação máxima é 84. A alteração na pontuação ao longo de 12 semanas (da semana 0 à semana 12) é calculada como uma variação percentual da linha de base. Maior variação percentual na direção negativa indica melhor resultado. |
12 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alteração percentual nas concentrações plasmáticas de PBMC IL-6 estimulada por mitogênio (pg/mL) e fator de necrose tumoral plasmática (TNF)-α (pg/mL)
Prazo: 12 semanas
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Avaliar se o tratamento com EPA produz reduções nos níveis plasmáticos de PBMC IL-6 e TNF-α estimulados por mitógeno (ambos em pg/mL).
Alteração percentual calculada comparando a semana 12 com a semana 0 (linha de base).
Maior diminuição (mudança na direção negativa) indica melhor resultado.
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12 semanas
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Alterações Percentuais nos Níveis de Expressão de Genes Relacionados à Inflamação para Interleucina (IL)-6 e Fator de Necrose Tumoral (TNF)-α (em Unidades ΔΔCt)
Prazo: 12 semanas
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Avaliar se o tratamento com EPA produz diminuição na expressão de genes relacionados à via de inflamação para IL-6 e TNF-α (em unidades ΔΔCt).
Níveis comparados na semana 0 (linha de base) e na semana 12 para obter a variação percentual da linha de base.
Maior diminuição (mudança na direção negativa) indica melhor resultado.
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12 semanas
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Alteração percentual na proteína C reativa de alta sensibilidade (Hs-CRP) em mg/L
Prazo: 12 semanas
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Avaliar se o tratamento com EPA produz reduções na PCR-us plasmática em mg/L.
Os níveis foram comparados na semana o (linha de base) e na semana 12 para obter a variação percentual.
Maior redução percentual na direção negativa indica melhor resultado.
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12 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Appleton KM, Voyias PD, Sallis HM, Dawson S, Ness AR, Churchill R, Perry R. Omega-3 fatty acids for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 24;11(11):CD004692. doi: 10.1002/14651858.CD004692.pub5.
- Mischoulon D, Nierenberg AA, Schettler PJ, Kinkead BL, Fehling K, Martinson MA, Hyman Rapaport M. A double-blind, randomized controlled clinical trial comparing eicosapentaenoic acid versus docosahexaenoic acid for depression. J Clin Psychiatry. 2015 Jan;76(1):54-61. doi: 10.4088/JCP.14m08986.
- Rapaport MH, Nierenberg AA, Schettler PJ, Kinkead B, Cardoos A, Walker R, Mischoulon D. Inflammation as a predictive biomarker for response to omega-3 fatty acids in major depressive disorder: a proof-of-concept study. Mol Psychiatry. 2016 Jan;21(1):71-9. doi: 10.1038/mp.2015.22. Epub 2015 Mar 24.
- Mischoulon D, Dunlop BW, Kinkead B, Schettler PJ, Lamon-Fava S, Rakofsky JJ, Nierenberg AA, Clain AJ, Mletzko Crowe T, Wong A, Felger JC, Sangermano L, Ziegler TR, Cusin C, Fisher LB, Fava M, Rapaport MH. Omega-3 Fatty Acids for Major Depressive Disorder With High Inflammation: A Randomized Dose-Finding Clinical Trial. J Clin Psychiatry. 2022 Aug 22;83(5):21m14074. doi: 10.4088/JCP.21m14074.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- R01AT008857-01
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