Ácidos grasos omega-3 para el trastorno depresivo mayor con alta inflamación: un enfoque personalizado
Ácidos grasos omega-3 para MDD con alta inflamación: un enfoque personalizado
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio evaluará los efectos antiinflamatorios y la eficacia antidepresiva y la tolerabilidad de EPA versus placebo en el tratamiento de MDD. El diseño del estudio es un ensayo clínico ambulatorio de 12 semanas, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos, de búsqueda de dosis. La población del estudio consistirá en pacientes ambulatorios con sobrepeso y MDD, que también presentan inflamación sistémica. Se compararán tres dosis de EPA (1 g/d, 2 g/d y 4 g/d) con el placebo. El estudio se llevará a cabo en dos sitios: la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory y el Hospital General de Massachusetts. El estudio se llevará a cabo bajo el nuevo fármaco en investigación (IND) 074150 de la Administración de Alimentos y Medicamentos.
Cien pacientes adultos con MDD (de 18 a 80 años) serán aleatorizados para ingresar al período de tratamiento doble ciego de 12 semanas. Cada uno de los cuatro brazos del estudio (3 brazos de EPA y un brazo de placebo) tendrá 25 pacientes, con la expectativa de 20 pacientes por brazo, en base a una tasa de terminación anticipada del 20 %. Los sujetos serán reclutados a través de anuncios y referencias clínicas de psiquiatras y médicos generales que tratan a pacientes ambulatorios con sobrepeso y MDD. Los participantes deben aceptar no modificar significativamente su dieta durante las 12 semanas del estudio.
Debido a la necesidad de que los participantes tengan una PCR-hs ≥ 3 mg/L para ser elegibles para el estudio, se utilizarán dos visitas de detección para minimizar los gastos asociados con la detección. El período de selección puede extenderse hasta 28 días antes de la visita inicial (Visita 3) si es necesario para permitir la necesidad de tiempo para programar a los participantes y permitir que se repitan las pruebas de laboratorio requeridas.
Los pacientes seleccionados para el estudio y que se determine que son elegibles regresarán para su visita inicial después de una semana, durante la cual no se administrarán medicamentos psicotrópicos ni PUFA. Los pacientes deben tener un Inventario de Síntomas Depresivos, puntuación total calificada por el médico (IDS-C30) ≥ 25 en la visita inicial para ser elegibles para la aleatorización.
Los pacientes serán aleatorizados a uno de los cuatro brazos de tratamiento: 1) EPA 1 mg/día; 2) EPA 2 mg/día; 3) EPA 4 mg/día; o 4) Placebo. La aleatorización será en bloques de 4 con calendarios de aleatorización separados para cada sitio.
Los materiales de estudio incluirán:
- Cápsulas de estudio que contienen omega-3 enriquecido con EPA, tabletas de 1000 mg, suministradas por Nordic Naturals.
- Cápsulas de placebo que combinan con las tabletas de 1000 mg de EPA, también las suministrará Nordic Naturals.
La documentación de la presencia de cualquier efecto secundario o evento adverso (AE) será completada por uno de los psiquiatras tratantes en cada visita mediante el registro de todos los AE informados espontáneamente, que se clasificarán como leves, moderados o graves. Los eventos adversos se codificarán utilizando los términos del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA). Se permitirá que los pacientes se comuniquen con el investigador o un miembro de su personal en cualquier momento entre las visitas en relación con los eventos adversos o el empeoramiento de los síntomas.
Todos los medicamentos concomitantes tomados durante el estudio se registrarán en el formulario de informe de caso, junto con la información de la dosis y las fechas de inicio y finalización. Los medicamentos que puede tomar el paciente incluyen cualquier medicamento recetado o de venta libre que no esté específicamente excluido por el protocolo. Los pacientes que requieran medicamentos excluidos (incluidos antidepresivos, benzodiazepinas, antipsicóticos, psicoestimulantes y agentes estabilizadores del estado de ánimo) serán descontinuados del estudio.
Los pacientes pueden optar por retirarse del estudio en cualquier momento.
El investigador puede retirar a los participantes en caso de que ocurra alguna de las siguientes situaciones:
- intolerancia grave y persistente a la medicación del estudio
- empeoramiento de los síntomas depresivos de tal manera que la seguridad del sujeto está en peligro (p. tendencias suicidas)
- desarrollo de manía o síntomas psicóticos
- un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) que: i) el investigador considera que está posible, probable o definitivamente relacionado con el medicamento del estudio, o ii) coloca al sujeto en un mayor riesgo de daño si continuara en el estudio
- incumplimiento persistente del medicamento del estudio, definido como no tomar entre el 80 y el 120 % de las píldoras del medicamento del estudio durante dos visitas consecutivas
- desarrollo del embarazo
Los pacientes con MDD pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideas y conductas suicidas (tendencia al suicidio), estén o no tomando medicamentos antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se produzca la remisión del MDD. Esta guía es consistente con el etiquetado de clase global para antidepresivos. Aunque ha habido una preocupación de larga data de que los antidepresivos puedan tener un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de tendencias suicidas en ciertos sujetos, no se ha establecido un papel causal de los antidepresivos en la inducción de tales comportamientos. Sin embargo, los sujetos que estén siendo tratados con la medicación del estudio serán observados de cerca por empeoramiento clínico y tendencias suicidas, especialmente al principio y al final del curso del tratamiento, o en el momento de los cambios de dosis, ya sea aumentos o disminuciones. Se considerará la posibilidad de suspender el producto en investigación en sujetos cuya depresión empeora de forma persistente o cuya tendencia suicida emergente es grave o de inicio abrupto o no formaba parte de los síntomas que presentaba el sujeto. Para evaluar la ideación y los comportamientos suicidas, se utilizará el CSSRS en este ensayo.
Los siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía, se han informado en pacientes tratados con antidepresivos para MDD. Se considerará la posibilidad de interrumpir la medicación del estudio en sujetos para los que dichos síntomas sean graves, de inicio repentino o no formaran parte de los síntomas de presentación del sujeto.
Los participantes de la investigación son retirados del estudio en caso de que ocurra algo de lo siguiente:
- Cualquier comportamiento suicida definido por la Escala de Evaluación de la Severidad del Suicidio de Columbia (CSSRS, por sus siglas en inglés) emergente
- Una puntuación de ideación suicida de 5 (que indica ideación suicida activa con un plan específico y algún nivel de intención) en el CSSRS
- En ausencia de una puntuación de ideación suicida CSSRS de 5 o comportamiento suicida definido por CSSRS, el investigador determina que el paciente tiene un riesgo significativo a corto plazo de intento de suicidio.
Cualquier participante que quede embarazada durante el estudio será retirada del estudio. El investigador recopilará información sobre el embarazo, la registrará en el formulario de embarazo y la enviará al IP del sitio principal, Mark Rapaport, MD, por correo electrónico dentro de las 2 semanas posteriores a la noticia del embarazo de una participante. También se hará un seguimiento de la participante para determinar el resultado del embarazo. Se espera que el seguimiento finalice aproximadamente 8 semanas después de la fecha de parto estimada. Cualquier interrupción prematura del embarazo será informada. Si bien el embarazo en sí mismo no se considera un evento adverso (AE) o SAE, cualquier complicación del embarazo o interrupción electiva de un embarazo por razones médicas se registrará como un AE. Un aborto espontáneo siempre se considera un SAE y se informará como tal.
A todos los participantes aleatorizados que finalicen el ensayo antes de la visita de la semana 12 se les pedirá que regresen para una visita de finalización anticipada. El equipo de estudio debe completar todas las evaluaciones de la semana 12 en la visita de finalización del estudio. Todos los sujetos que completen el ensayo o lo interrumpan debido a la falta de respuesta oa los efectos secundarios recibirán el tratamiento clínicamente apropiado y luego serán derivados para la atención de seguimiento adecuada.
Se recolectará sangre y se analizará para las pruebas de detección y los análisis de biomarcadores. Las muestras de orina se recolectarán y analizarán con un examen de toxicología y un análisis de orina. Recopilaremos registros físicos en forma de cuestionarios, evaluaciones telefónicas y entrevistas psiquiátricas. Solicitaremos acceso a los registros médicos de los participantes solo por razones relacionadas con la seguridad del paciente. Los formularios de informes de casos de los participantes se guardarán en archivadores cerrados con llave en las oficinas de cada centro de estudio.
Los especímenes biológicos están vinculados al paciente individual solo a través de un código de investigación único. Todos los documentos que revelan directamente la identidad del participante, como los formularios de consentimiento firmados, se almacenan en gráficos que están marcados en el exterior solo con el número de código del participante.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Emory University School of Medicine
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Depression Clinical and Research Program at Massachusetts General Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Capaz de proporcionar consentimiento informado.
- Hombres o mujeres de 18 a 80 años.
- Un diagnóstico psiquiátrico primario de trastorno depresivo mayor (MDD), según el Manual diagnóstico y estadístico, 5.ª ed. (DSM-5), utilizando la Mini entrevista neuropsiquiátrica internacional (MINI v.7.0).
- Un Inventario de síntomas depresivos de la visita de detección y de referencia, puntuación total calificada por el médico (IDS-C30) ≥ 25.
- Actualmente sobrepeso en la selección, definido como IMC > 25 kg/m2.
- Visita de cribado Concentración de proteína C reactiva de alta sensibilidad ≥ 3 mg/L.
- Dispuestos a no modificar significativamente su dieta desde el momento en que firman el consentimiento hasta el final de la participación en el estudio.
Criterio de exclusión:
- Uso de cualquier agente psicotrópico dentro de las 2 semanas posteriores al inicio o en cualquier momento durante el estudio, con la excepción de hipnóticos recetados (eszopiclona, zaleplon, zolpidem, suvorexant, ramelteon), difenhidramina o una dosis diaria estable de una benzodiazepina.
- Mujeres embarazadas o que amamantan, mujeres que tienen la intención de quedar embarazadas dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección, o mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo médicamente aceptado (definido como píldora anticonceptiva oral o implante, condón, diafragma, dispositivo intrauterino ( DIU), estado posterior a la ligadura de trompas o pareja con vasectomía)
- Pacientes que, a juicio del investigador, presenten un riesgo suicida u homicida actual y grave.
- Enfermedad médica grave o inestable que, en opinión del investigador, podría comprometer la respuesta al tratamiento o la interpretación de los resultados del estudio.
- Antecedentes de trastorno convulsivo, excepto convulsiones febriles infantiles.
- Cumplir con los criterios del DSM-5 en cualquier momento de su vida, para cualquiera de los siguientes: Trastorno neurocognitivo, Trastorno psicótico, Trastorno bipolar, Anorexia nerviosa
- Cumplir con los criterios del DSM-5 en los 3 meses anteriores a la visita de selección para cualquier trastorno por uso de sustancias (excepto nicotina o cafeína).
- Cumplir con los criterios del DSM-5 en la detección del trastorno obsesivo compulsivo actual o la bulimia nerviosa.
- Presencia de rasgos psicóticos en cualquier momento durante el episodio depresivo mayor actual.
- Cualquier condición o medicamento (dentro de 1 semana del inicio o durante el ensayo) que podría confundir los hallazgos de los biomarcadores, incluyendo: Ingestión regular de AINE o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), o cualquier uso de esteroides orales, inmunosupresores, interferón, quimioterapia o anticoagulantes (se indicará a los pacientes que no tomen un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, por sus siglas en inglés) o un inhibidor de la COX-2 en las 24 horas previas a una visita de evaluación de biomarcadores), malignidad sin remisión durante al menos 1 año, trastorno autoinmune activo o enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus insulinodependiente.
- Antecedentes de alergia a los suplementos de PUFA.
- Evidencia de laboratorio de hipotiroidismo no diagnosticado o cambio en el tratamiento del hipotiroidismo en los 3 meses previos a la selección.
- Pacientes que no han respondido durante el curso de su episodio depresivo mayor actual a más de 4 ensayos antidepresivos adecuados, definidos como seis semanas o más de tratamiento con la dosis mínimamente eficaz definida por la FDA.
- Pacientes que hayan tomado un suplemento de al menos 1 g/día de ácidos grasos omega 3 durante al menos 6 semanas durante el episodio depresivo mayor actual.
- Pacientes que hayan recibido terapia electroconvulsiva (TEC) durante el episodio depresivo actual o dentro de los 6 meses anteriores a la visita de selección.
- Pacientes que hayan tomado suplementos con ácidos grasos omega-3 (consulte el Apéndice A para obtener una lista de productos) dentro de los sesenta (60) días posteriores a la visita de selección.
- Pacientes que, al inicio del estudio, consumen una dieta que contiene más de 3 g/día de ácidos grasos omega-3 o que consumen más de 3 comidas de pescado graso por semana.
- Pacientes que tienen antecedentes de un trastorno hemorrágico.
- Pacientes que han participado en otro ensayo clínico de un medicamento en investigación dentro de 1 mes de la visita de selección.
- Pacientes que actualmente están en psicoterapia que se inició dentro de los 90 días anteriores a la visita de selección del estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: Placebo
Cápsulas de placebo de aceite de soja, 4 cápsulas al día durante 12 semanas
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Placebo de aceite de soja
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Experimental: EPA 1 g/día
Ácido eicosapentaenoico (EPA) cápsulas de 1000 mg, 1 diaria (más 3 cápsulas de placebo) durante 12 semanas
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Placebo de aceite de soja
Ácido graso omega-3 extraído del aceite de pescado, 1 g/día
Otros nombres:
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Experimental: EPA 2 g/día
Ácido eicosapentaenoico (EPA) cápsulas de 1000 mg, 2 diarias (más 2 cápsulas de placebo) durante 12 semanas
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Placebo de aceite de soja
Ácido graso omega-3 extraído del aceite de pescado, 2 g/día
Otros nombres:
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Experimental: EPA 4 g/día
Ácido eicosapentaenoico (EPA) cápsulas de 1000 mg, 4 al día durante 12 semanas
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Ácido graso omega-3 extraído del aceite de pescado, 4 g/día
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio porcentual en la concentración plasmática de biomarcadores inflamatorios IL-6 (pg/mL) y PBMC TNF-α (pg/mL)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Evaluar si existe una relación dosis-respuesta entre la dosis de EPA y la disminución de los niveles plasmáticos de interleucina-6 (IL-6) (pg/ml) o del factor de necrosis tumoral α de células mononucleares de sangre periférica estimuladas por mitógenos (PBMC). expresión y secreción de TNF-α) (pg/mL), en comparación con el placebo.
Los niveles de biomarcadores inflamatorios se evaluaron al inicio (semana 0) y en la semana 12 para comparar.
Los cambios porcentuales se calcularon en relación con los valores de referencia.
Una mayor disminución porcentual indica un mejor resultado.
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12 semanas
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Cambio medio en la puntuación de gravedad de la depresión (IDS-C30) después de 12 semanas de tratamiento
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Evaluar si el tratamiento con EPA produce una disminución en las calificaciones de la gravedad de la depresión después de 12 semanas de tratamiento, en comparación con sujetos tratados con placebo.
Se hace una comparación entre el pretratamiento y el tratamiento posterior a las 12 semanas.
El Inventario de sintomatología depresiva de 30 ítems calificado por el clínico (IDS-C30) es una escala de gravedad de la depresión, en la que las puntuaciones más bajas indican una gravedad menos depresiva y las puntuaciones más altas indican una gravedad mayor.
La puntuación mínima es 0 (cero) y la puntuación máxima es 84.
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12 semanas
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Cambio porcentual en la puntuación IDS-C después de 12 semanas de tratamiento
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Evaluar si el tratamiento con EPA produce una disminución en las calificaciones de la gravedad de la depresión, en comparación con los sujetos tratados con placebo; y si los cambios en la expresión de TNF-α de CMSP estimulada por IL-6 o mitógeno mediarán los cambios observados en las calificaciones de depresión. El Inventario de sintomatología depresiva de 30 ítems calificado por el clínico (IDS-C30) es una escala de gravedad de la depresión, en la que las puntuaciones más bajas indican una gravedad menos depresiva y las puntuaciones más altas indican una gravedad mayor. La puntuación mínima es 0 (cero) y la puntuación máxima es 84. El cambio en la puntuación durante 12 semanas (de la semana 0 a la semana 12) se calcula como un cambio porcentual desde el inicio. Un mayor cambio porcentual en la dirección negativa indica un mejor resultado. |
12 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambio porcentual en las concentraciones plasmáticas de CMSP estimuladas por mitógenos IL-6 (pg/mL) y factor de necrosis tumoral plasmática (TNF)-α (pg/mL)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Evaluar si el tratamiento con EPA produce disminuciones en los niveles plasmáticos de PBMC IL-6 y TNF-α estimulados por mitógenos (ambos en pg/mL).
Cambio porcentual calculado comparando la semana 12 con la semana 0 (línea de base).
Una mayor disminución (cambio en dirección negativa) indica un mejor resultado.
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12 semanas
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Cambios porcentuales en los niveles de expresión de genes relacionados con la inflamación para la interleucina (IL)-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α (en unidades de ΔΔCt)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Evaluar si el tratamiento con EPA produce disminuciones en la expresión de genes relacionados con la vía de la inflamación para IL-6 y TNF-α (en unidades ΔΔCt).
Los niveles se compararon en la semana 0 (línea de base) y en la semana 12 para obtener el cambio porcentual desde la línea de base.
Una mayor disminución (cambio en dirección negativa) indica un mejor resultado.
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12 semanas
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Cambio porcentual en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (Hs-CRP) en mg/L
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Evaluar si el tratamiento con EPA produce disminuciones en plasma hs-CRP en mg/L.
Niveles comparados en la semana o (línea de base) y la semana 12 para obtener el cambio porcentual.
Una mayor disminución porcentual en la dirección negativa indica un mejor resultado.
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12 semanas
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Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Appleton KM, Voyias PD, Sallis HM, Dawson S, Ness AR, Churchill R, Perry R. Omega-3 fatty acids for depression in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Nov 24;11(11):CD004692. doi: 10.1002/14651858.CD004692.pub5.
- Mischoulon D, Nierenberg AA, Schettler PJ, Kinkead BL, Fehling K, Martinson MA, Hyman Rapaport M. A double-blind, randomized controlled clinical trial comparing eicosapentaenoic acid versus docosahexaenoic acid for depression. J Clin Psychiatry. 2015 Jan;76(1):54-61. doi: 10.4088/JCP.14m08986.
- Rapaport MH, Nierenberg AA, Schettler PJ, Kinkead B, Cardoos A, Walker R, Mischoulon D. Inflammation as a predictive biomarker for response to omega-3 fatty acids in major depressive disorder: a proof-of-concept study. Mol Psychiatry. 2016 Jan;21(1):71-9. doi: 10.1038/mp.2015.22. Epub 2015 Mar 24.
- Mischoulon D, Dunlop BW, Kinkead B, Schettler PJ, Lamon-Fava S, Rakofsky JJ, Nierenberg AA, Clain AJ, Mletzko Crowe T, Wong A, Felger JC, Sangermano L, Ziegler TR, Cusin C, Fisher LB, Fava M, Rapaport MH. Omega-3 Fatty Acids for Major Depressive Disorder With High Inflammation: A Randomized Dose-Finding Clinical Trial. J Clin Psychiatry. 2022 Aug 22;83(5):21m14074. doi: 10.4088/JCP.21m14074.
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- R01AT008857-01
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