Pembrolizumabe, Bevacizumabe e Ciclofosfamida no Tratamento de Pacientes com Câncer Recidivante de Ovário, Trompas de Falópio ou Peritoneal Primário

Critério de inclusão:

• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Apresentar doença mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1

• A participante pode ter câncer epitelial seroso, endometrioide, de células claras, mucinoso ou indiferenciado de ovário epitelial recorrente, de trompas de Falópio ou de câncer peritoneal primário

  • A confirmação histológica do tumor primário original é necessária por meio do relatório de patologia
• O participante pode ser sensível à platina (intervalo sem platina [PFI] >= 6 meses antes da recorrência recente) ou resistente à platina (PFI < 6 meses antes da recorrência recente). Se a participante tiver uma doença sensível à platina, ela só pode se inscrever neste ensaio clínico se houver uma contraindicação para ela receber tratamento adicional com quimioterapia à base de platina (como toxicidade grave e persistente ou hipersensibilidade severa a agentes de platina ou ela recusar o tratamento padrão de cuidado).
• O participante deve estar disposto a se submeter a biópsia excisional ou central de uma lesão tumoral dentro de 4 semanas (28 dias) antes do início do tratamento no dia 1 e após 3 ciclos de tratamento do estudo; participantes para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou questão de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante a concordância do investigador principal
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >= 1.500 /mcL
• Plaquetas: >= 100.000 / mcL
• Hemoglobina: >= 9 g/dL ou 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoietina (EPO) (dentro de 7 dias da avaliação)
• Creatinina sérica: =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) OU depuração de creatinina medida ou calculada >= 60 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional; a taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar da creatinina ou da depuração da creatinina (CrCl)
• Proporção de creatina e proteína na urina (UPCR) < 1 antes da inscrição
• Bilirrubina total sérica: =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) e transaminase alanina (ALT) (transaminase pirúvica glutâmica sérica [SGPT]): =< 2,5 X LSN OU =< 5 X LSN para participantes com metástases hepáticas
• Albumina: > 2,5 mg/dL
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT): =< 1,5, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT): =< 1,5 X LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• As participantes com potencial para engravidar devem ter urina ou soro negativo para gravidez dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo; se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico
• As participantes com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo (participantes com potencial para engravidar são aquelas que não foi esterilizada cirurgicamente ou não esteve livre da menstruação por > 1 ano); se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• O participante se recuperou de toxicidades de quimioterapia anterior ou outra terapia (até o grau 2 ou menos)
• O participante pode ter recebido terapia experimental anterior (incluindo terapia imunológica)
• O participante pode ter recebido terapia hormonal anterior
• O participante pode ter recebido bevacizumabe (ou outro agente antiangiogênico) e/ou ciclofosfamida no passado
• O participante teve pelo menos 4 semanas de recuperação pós-operatória da cirurgia antes da inscrição para garantir a cicatrização completa da ferida; participantes com ressecções intestinais na cirurgia devem iniciar o protocolo pelo menos 42 dias após a cirurgia
• Capacidade de engolir e reter medicação oral
• O participante ou representante legal deve entender a natureza investigativa deste estudo e assinar um formulário de consentimento livre e esclarecido aprovado pelo Comitê de Ética Independente/Conselho de Revisão Institucional antes de receber qualquer procedimento relacionado ao estudo

Critério de exclusão:

• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental ou está tomando qualquer outro medicamento que possa afetar a função imunológica
• Tem uma história conhecida de bacilo da tuberculose (TB) ativo
• Hipersensibilidade ao bevacizumabe, ciclofosfamida, pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes
• Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: participantes com neuropatia =< grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia e, pelo menos, 28 dias após a cirurgia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo: as exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ que foi submetido a terapia potencialmente curativa
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa; participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de novo ou aumento do cérebro metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental; esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 6 meses (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras); terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do paciente participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera engravidar dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1) ou anti-morte celular programada 1 ligante 2 (PD-L2)
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • Nota: as vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Ativo ou histórico de doença inflamatória intestinal (colite, doença de Crohn), diverticulite, doença do intestino irritável, doença celíaca ou outras condições gastrointestinais crônicas graves associadas à diarreia; ativo ou histórico de lúpus eritematoso sistêmico ou granulomatose de Wegener
• O participante apresenta sintomas ou sinais clínicos de obstrução gastrointestinal parcial ou completa ou requer hidratação e/ou nutrição parenteral
• O participante requer, ou provavelmente exigirá, mais de duas semanas de corticosteróides para doenças intercorrentes; o participante deve concluir o curso de corticosteroides 2 semanas antes da triagem para atender à elegibilidade
• O participante tem uma ferida grave que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea

• O participante tem uma doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo:

  • Hipertensão não controlada, definida como sistólica > 150 mmHg ou diastólica > 90 mmHg
  • Infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da inscrição
  • New York Heart Association (NYHA) grau II ou maior insuficiência cardíaca congestiva
  • O participante tem uma doença vascular periférica de grau II ou maior
  • O participante tem uma doença arterial periférica clinicamente significativa (por exemplo, aqueles com claudicação, dentro de 6 meses)
• Participante tem aloenxertos de órgãos
• O participante está recebendo medicamentos que podem afetar a função imunológica
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo