Pembrolizumab, bevacizumab a cyklofosfamid v léčbě pacientů s recidivujícím karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea

Kritéria pro zařazení:

• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Mít měřitelné onemocnění podle kritéria RECIST 1.1

• Účastník může mít serózní, endometrioidní, světlobuněčný, mucinózní nebo nediferencovaný typ recidivujícího epiteliálního karcinomu vaječníků, vejcovodů nebo primárního peritoneálního karcinomu

  • Histologické potvrzení původního primárního nádoru je vyžadováno prostřednictvím zprávy o patologii
• Účastník může být buď citlivý na platinu (interval bez platiny [PFI] >= 6 měsíců před nedávnou recidivou) nebo rezistentní na platinu (PFI < 6 měsíců před nedávnou recidivou). Pokud má účastník onemocnění citlivé na platinu, může se do tohoto klinického hodnocení zapsat pouze v případě, že existuje kontraindikace pro další léčbu chemoterapií na bázi platiny (jako je závažná, přetrvávající toxicita nebo závažná přecitlivělost na platinové látky nebo pokud odmítne standardní léčbu péče).
• Účastník musí být ochoten podstoupit základní nebo excizní biopsii nádorové léze během 4 týdnů (28 dnů) před zahájením léčby v den 1 a po 3 cyklech studijní léčby; účastníkům, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností subjektu) může předložit archivovaný vzorek pouze se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Absolutní počet neutrofilů (ANC): >= 1500 /mcL
• Krevní destičky: >= 100 000 / mcL
• Hemoglobin: >= 9 g/dl nebo 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení)
• Sérový kreatinin: =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 násobek ústavní ULN; Rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu (CrCl)
• Poměr bílkovin a kreatinu v moči (UPCR) < 1 před zařazením
• Celkový bilirubin v séru: =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alanintransamináza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]): =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro účastníky s jaterními metastázami
• Albumin: > 2,5 mg/dl
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT): =< 1,5, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT): =< 1,5 X ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Účastníci ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Účastníci ve fertilním věku musí být ochotni použít 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu 120 dnů po poslední dávce studijního léku (účastníky ve fertilním věku jsou ti, kteří nemají byli chirurgicky sterilizováni nebo jste neměli menstruaci déle než 1 rok); pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Účastník se zotavil z toxicity předchozí chemoterapie nebo jiné terapie (na stupeň 2 nebo méně)
• Účastník mohl podstoupit předchozí testovanou terapii (včetně imunitní terapie)
• Účastnice mohla mít předchozí hormonální terapii
• Účastník mohl v minulosti dostávat bevacizumab (nebo jiné antiangiogenní činidlo) a/nebo cyklofosfamid
• Účastník se před zařazením do studie po operaci zotavoval alespoň 4 týdny, aby bylo zajištěno úplné zhojení ran; účastníci s resekcí střeva při operaci by měli zahájit protokol nejméně 42 dní po operaci
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Účastník nebo zákonný zástupce musí rozumět vyšetřovací povaze této studie a podepsat písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí / institucionálním kontrolním výborem, než obdrží jakýkoli postup související se studií.

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby nebo užívá jakékoli jiné léky, které by mohly ovlivnit imunitní funkce
• Má známou anamnézu aktivní bacilové tuberkulózy (TB)
• Hypersenzitivita na bevacizumab, cyklofosfamid, pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: účastníci s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence a musí být alespoň 28 dní po operaci
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu: výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií, nebo karcinom děložního čípku in situ, který prošel potenciálně kurativní terapií
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 6 měsících vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• byl v minulosti léčen přípravkem proti PD-1, ligandu 1 proti programované buněčné smrti 1 (PD-L1) nebo ligandu 2 proti programované buněčné smrti 1 (PD-L2)
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • Poznámka: vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Aktivní nebo v anamnéze zánětlivé onemocnění střev (kolitida, Crohnova choroba), divertikulitida, onemocnění dráždivého tračníku, celiakie nebo jiné závažné, chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem; aktivní nebo v anamnéze systémový lupus erythematodes nebo Wegenerova granulomatóza
• Účastník má klinické příznaky nebo známky částečné nebo úplné gastrointestinální obstrukce nebo vyžaduje parenterální hydrataci a/nebo výživu
• Účastník potřebuje nebo pravděpodobně bude vyžadovat více než dvoutýdenní kúru kortikosteroidů pro interkurentní onemocnění; účastník musí dokončit kurz kortikosteroidů 2 týdny před screeningem, aby splnil způsobilost
• Účastník má vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti

• Účastník má klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně:

  • Nekontrolovaná hypertenze, definovaná jako systolická > 150 mmHg nebo diastolická > 90 mmHg
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zařazením
  • Městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA).
  • Účastník má periferní vaskulární onemocnění stupně II nebo vyšší
  • Účastník má klinicky významné onemocnění periferních tepen (např. ti s klaudikacemi do 6 měsíců)
• Účastník má orgánové aloštěpy
• Účastník dostává léky, které mohou ovlivnit imunitní funkce
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu