Пембролизумаб, бевацизумаб и циклофосфамид в лечении пациентов с рецидивом рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины

Критерии включения:

• Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Наличие измеримого заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1.

• У участницы может быть серозный, эндометриоидный, светлоклеточный, муцинозный или недифференцированный тип рецидивирующего эпителиального рака яичников, фаллопиевых труб или первичного рака брюшины.

  • Требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли через отчет о патологии.
• Участник может быть либо чувствительным к платине (интервал без платины [PFI] >= 6 месяцев до недавнего рецидива), либо резистентным к платине (PFI < 6 месяцев до недавнего рецидива). Если у участника есть заболевание, чувствительное к препаратам платины, он может быть включен в это клиническое исследование только в том случае, если у него есть противопоказания для дальнейшего лечения химиотерапией на основе платины (например, серьезная, стойкая токсичность или тяжелая гиперчувствительность к препаратам платины, или он отказывается от стандартного лечения). ухода).
• Участник должен быть готов пройти основную или эксцизионную биопсию опухолевого поражения в течение 4 недель (28 дней) до начала лечения в 1-й день и после 3 циклов исследуемого лечения; участники, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может предоставить архивный образец только с согласия главного исследователя.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): >= 1500/мкл
• Тромбоциты: >= 100 000/мкл
• Гемоглобин: >= 9 г/дл или 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки)
• Креатинин сыворотки: =< 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина >= 60 мл/мин для участников с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения; скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также можно использовать вместо креатинина или клиренса креатинина (CrCl).
• Соотношение белка и креатина в моче (UPCR) < 1 до регистрации
• Общий билирубин в сыворотке: = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для участников с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланиновая трансаминаза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]): =< 2,5 X ВГН ИЛИ = < 5 X ВГН для участников с метастазами в печень
• Альбумин: > 2,5 мг/дл
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ): = < 1,5, если только участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): = < 1,5 X ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Участники с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Участники детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в течение исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (участники детородного возраста - это те, кто не были хирургически стерилизованы или у них не было менструаций более 1 года); если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Участник оправился от токсичности предшествующей химиотерапии или другой терапии (до степени 2 или ниже)
• Участник, возможно, ранее получал исследуемую терапию (включая иммунную терапию).
• Участник, возможно, ранее получал гормональную терапию.
• Участник мог получать бевацизумаб (или другой антиангиогенный агент) и/или циклофосфамид в прошлом.
• У участника было как минимум 4 недели послеоперационного восстановления после операции до регистрации, чтобы обеспечить полное заживление раны; участники с резекцией кишечника во время операции должны начать протокол не менее чем через 42 дня после операции.
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Участник или законный представитель должен понимать исследовательский характер этого исследования и подписать утвержденную Независимым комитетом по этике/Институциональным наблюдательным советом форму письменного информированного согласия до получения какой-либо процедуры, связанной с исследованием.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения или принимает любые другие лекарства, которые могут повлиять на иммунную функцию
• Имеет известную историю активной бациллы туберкулеза (ТБ)
• Повышенная чувствительность к бевацизумабу, циклофосфамиду, пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание: участники с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и / или осложнений после вмешательства до начала терапии и должно пройти не менее 28 дней после операции.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения: исключения включают базально-клеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии.
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличения головного мозга метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 6 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах пациента участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или скринингового визита в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, лигандом 1 против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1) или лигандом 2 против запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L2)
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание: вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Активное или имеющееся в анамнезе воспалительное заболевание кишечника (колит, болезнь Крона), дивертикулит, заболевание раздраженного кишечника, глютеновая болезнь или другие серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей; активная или история системной красной волчанки или гранулематоза Вегенера
• У участника есть клинические симптомы или признаки частичной или полной желудочно-кишечной непроходимости или требуется парентеральная гидратация и/или питание
• Участнику требуется или может потребоваться более чем двухнедельный курс кортикостероидов для интеркуррентного заболевания; участник должен пройти курс кортикостероидов за 2 недели до скрининга, чтобы соответствовать требованиям
• У участника серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости.

• У участника имеется клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая:

  • Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое > 150 мм рт.ст. или диастолическое > 90 мм рт.ст.
  • Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до включения в исследование
  • Застойная сердечная недостаточность II степени или более высокой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • У участника заболевание периферических сосудов II степени или выше.
  • У участника имеется клинически значимое заболевание периферических артерий (например, те, у кого хромота, в течение 6 месяцев)
• У участника есть аллотрансплантаты органов
• Участник получает лекарства, которые могут повлиять на иммунную функцию
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола