Farmacocinética de Dabrafenibe em Indivíduos com Insuficiência Hepática

Critérios de inclusão (para todas as disciplinas)

• Indivíduos do sexo masculino e/ou feminino de 18 a 75 anos de idade
• As fêmeas devem ter potencial para não engravidar. Todas as mulheres não pós-menopáusicas devem ter uma gravidez soro negativa confirmada
• Indivíduos em boas condições de saúde, conforme determinado por nenhum achado clinicamente significativo da história médica e do exame físico.
• Índice de massa corporal (IMC) entre ≥18,0 e ≤38,0 kg/m2, com peso corporal ≥ 50 kg e não superior a 140 kg
• Os valores laboratoriais devem estar dentro dos limites normais (correção permitida) ou considerados clinicamente insignificantes
• Não participe de nenhum outro ensaio clínico com BRAF ou outros inibidores de RAF

Critérios adicionais de inclusão para pacientes com função hepática normal (grupo controle):

• Ausência de desvio clinicamente significativo do normal na história médica, exame físico, sinais vitais, eletrocardiogramas e determinações clínicas laboratoriais.
• Deve corresponder a pelo menos um indivíduo com insuficiência hepática por idade, sexo e peso corporal

Critérios de inclusão adicionais para indivíduos com insuficiência hepática:

• Doença hepática confirmada
• Status de Child-Pugh estável dentro de 28 dias antes da dosagem.

Critérios de exclusão para todos os assuntos

• Participação em qualquer investigação clínica dentro de 4 semanas antes da dosagem
• Doença aguda significativa nas duas semanas anteriores à administração
• Histórico de doenças imunodeficientes, incluindo HIV positivo
• História de malignidade de qualquer sistema de órgão, tratado ou não, dentro de 5 anos
• Qualquer história prévia de ceratoacantoma e/ou carcinoma cutâneo de células escamosas
• Um diagnóstico conhecido de qualquer uma das RASopatias, como NF-1, síndrome de Noonan ou condições relacionadas.
• História de abuso de drogas ou álcool nos 6 meses anteriores à administração
• Tabagismo: níveis de cotinina na urina abaixo de 500 ng/mL no Dia -1.
• Uso de medicamentos conhecidos por afetar CYP3A4 e/ou CYP2C8, incluindo inibidores e indutores (fortes ou moderados), dentro de 7 dias antes da administração
• Administração de medicamentos que prolongam o intervalo QT dentro de 4 semanas antes da dosagem e até o EOT.
• Histórico ou diagnóstico atual de doença cardíaca indicando risco significativo de segurança
• Qualquer condição cirúrgica ou médica que possa alterar significativamente a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas.

Critérios de exclusão adicionais para indivíduos saudáveis ​​(grupo de controle):

• Evidência clínica de doença hepática ou lesão hepática
• Histórico ou presença de insuficiência renal conforme indicado por valores anormais de creatinina ou BUN
• Um antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) ou anticorpo para hepatite C

Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com insuficiência hepática:

• Abuso de álcool ou drogas dentro de um mês antes da dosagem ou evidência de tal
• História de transplante de fígado em qualquer momento no passado e está em terapia imunossupressora.
• Encefalopatia Grau 3 ou pior dentro de 28 dias após a administração.
• História de shunt portossistêmico cirúrgico.
• Expectativa de vida ≤3 meses

Outras inclusões/exclusões definidas pelo protocolo podem ser aplicadas.