MUK Nine b: Protocolo de Tratamento ÓTIMO (MUKnineb)

Critério de inclusão:

1. Confirmação do status de alto risco do Institute of Cancer Research (ICR) após medula óssea e amostra de sangue processadas por meio do MUKnine, um protocolo de triagem.
2. Participantes não tratados anteriormente, embora os participantes possam ter recebido até 2 ciclos de ciclofosfamida, talidomida, dexametasona (CTD), ciclofosfamida, velcade, dexametasona (CVD), ciclofosfamida, lenalidomida, dexametasona (CRD) ou velcade, talidomida, dexametasona (VTD) antes -quimioterapia de indução experimental enquanto se aguarda o resultado da análise laboratorial do Protocolo de Triagem MUKnine a. (Além disso, é permitida a terapia não sistêmica, como plasmaférese terapêutica, dexametasona até um máximo de 160mg ou radioterapia suficiente para aliviar ou controlar a dor ou invasão local).

3. Doença mensurável com pelo menos um dos seguintes ou disposto a submeter-se a mais exames de medula óssea para avaliação:

   - Paraproteína ≥ 5g/L ou ≥ 0,5 g/L para subtipos de IgD.

   - Cadeias leves kappa ou lambda isentas de soro ≥ 100 mg/L com proporção anormal (somente para mieloma de cadeia leve).

   - Proteína urinária de Bence Jones ≥ 200 mg/L.

4. Participantes não mensuráveis, desde que aceitem uma avaliação mensal da medula óssea durante a indução e uma avaliação mensal da medula óssea durante a consolidação e manutenção.
5. Com 18 anos ou mais.
6. Adequado para quimioterapia intensiva e transplante autólogo de células-tronco (a critério do médico).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

8. O Plano de Prevenção de Gravidez da Celgene deve ser seguido e os participantes devem concordar em cumpri-lo:

   • Mulheres com potencial para engravidar (FCBP) devem concordar em utilizar duas formas confiáveis ​​de contracepção simultaneamente ou praticar abstinência completa por pelo menos 28 dias antes do início do tratamento experimental, durante o estudo e por pelo menos 28 dias após a descontinuação do tratamento experimental, e mesmo em caso de interrupção da dose, e deve concordar com testes de gravidez regulares durante este período.
   • Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com FCBP durante o estudo, inclusive durante as interrupções da dose e por 28 dias após a descontinuação deste estudo, mesmo que tenham se submetido a uma vasectomia bem-sucedida o Os homens também devem concordar em abster-se de doar sêmen ou esperma durante o tratamento experimental, incluindo durante qualquer interrupção da dose e por pelo menos 6 meses após a descontinuação deste estudo
   • Todos os participantes devem concordar em abster-se de doar sangue durante o tratamento com o medicamento, inclusive durante as interrupções da dose e por 28 dias após a descontinuação deste estudo.
9. Clearance de creatinina calculado ≥ 30mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault).
10. Alanina transaminase (ALT) e/ou Aspartato transaminase (AST) ≤ 2,5 vezes o limite superior do normal (LSN).
11. Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, exceto em participantes com bilirrubinemia congênita, como síndrome de Gilbert (bilirrubina direta ≤2,0 vezes LSN
12. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. (≥ 50 x 109/L se o envolvimento do mieloma na medula óssea for >50%). O suporte de plaquetas é permitido.
13. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L. Suporte de fator de crescimento é permitido.
14. Hemoglobina ≥ 80 g/L. (Os participantes podem receber transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) de acordo com as diretrizes institucionais.
15. Cálcio sérico corrigido ≤ 3,5 mmol/L.

Critério de exclusão:

1. Osso solitário/plasmocitoma extramedular solitário.
2. Diagnóstico primário de amiloidose, gamopatia monoclonal de significado indeterminado ou mieloma múltiplo latente ou doença de Waldenstrom.

3. Malignidades invasivas prévias ou concomitantes, exceto as seguintes:

   • Câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado.
   • Achado incidental de câncer de próstata de baixo grau (Gleason 3+3 ou menos).
   • Qualquer câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por pelo menos 3 anos.
4. Condições médicas conhecidas/subjacentes que, na opinião do investigador, tornariam perigosa a administração do medicamento do estudo (por exemplo, diabetes não controlada ou doença arterial coronariana não controlada).

5. Qualquer doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:

   - infarto do miocárdio dentro de 1 ano antes da randomização, ou uma doença/condição instável ou não controlada relacionada ou afetando a função cardíaca (por exemplo, angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, New York Heart Association Classe III-IV.

   - Arritmia cardíaca não controlada (Critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos [NCI CTCAE] Versão 4 Grau ≥2) ou anormalidades de ECG clinicamente significativas.

   - triagem de ECG de 12 derivações mostrando um intervalo QT basal conforme corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >470 mseg. · Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) conhecida (definida como volume expiratório forçado [VEF] em 1 segundo <60% do normal previsto), asma persistente ou histórico de asma nos últimos 2 anos (asma intermitente é permitida). Os participantes com DPOC conhecida ou suspeita ou asma devem fazer um teste de VEF1 durante a triagem.

6. Sabe-se que é soropositivo para história do vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou sabe-se que tem hepatite B ou hepatite C ativa.
7. Quaisquer alergias, hipersensibilidade ou intolerância conhecidas a corticosteróides, anticorpos monoclonais ou proteínas humanas, ou seus excipientes (consulte as respectivas bulas), ou sensibilidade conhecida a produtos derivados de mamíferos.
8. Alergias ou intolerância clinicamente significativas à ciclofosfamida, lenalidomida, velcade, daratumumabe ou dexametasona. · Tratamento prévio com daratumumabe ou qualquer outra terapia anti-CD38.
9. Participantes com contraindicação à tromboprofilaxia.
10. Neuropatia periférica de grau 2 ou superior (conforme NCI-CTCAEv4.0).
11. Participantes com síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas).
12. Qualquer condição ou doença médica ou psiquiátrica concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa, diabetes não controlada, doença pulmonar infiltrativa difusa aguda) que provavelmente interfira nos procedimentos ou resultados do estudo ou que, na opinião do investigador, constitua um risco para participando deste estudo.
13. Conhecido ou suspeito de não ser capaz de cumprir o protocolo do estudo (por exemplo, devido a alcoolismo, dependência de drogas ou distúrbio psicológico). O participante tem qualquer condição para a qual, na opinião do investigador, a participação não seria do melhor interesse do sujeito (por exemplo, comprometer o bem-estar) ou que poderia impedir, limitar ou confundir as avaliações especificadas no protocolo.
14. Participante é uma mulher que está grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto inscrita neste estudo ou dentro de pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Ou, o participante é um homem que planeja ter um filho enquanto participa deste estudo ou dentro de pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo.
15. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas antes do registro do protocolo de tratamento ou não se recuperou totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planejada durante o período esperado para o participante participar do estudo. A cifoplastia ou vertebroplastia não é considerada uma cirurgia de grande porte.
16. Recebeu um medicamento experimental (incluindo vacinas experimentais) ou usou um dispositivo médico experimental invasivo dentro de 4 semanas antes do registro do protocolo de tratamento ou está atualmente inscrito em um estudo investigativo intervencional.

Critérios de inclusão para ASCT

1. Coleta mínima de células-tronco de 2 x 106 células CD34+/kg de peso corporal.
2. Recebeu um mínimo de 4, a menos que uma resposta completa (CR) tenha sido alcançada com um número menor ou um máximo de 6 ciclos de indução (CVRDd).
3. Atingiu uma resposta de doença estável (SD) ou melhor.

Critérios de Exclusão para ASCT 1. Participantes com doença progressiva.

Critérios de Inclusão para Consolidação Parte 1 (VRDd)

1. Foi submetido a transplante autólogo com condicionamento de alta dose de melfalano-velcade (HDM-V) (os participantes devem ter recebido um mínimo de 100 mg/m2 de melfalano para prosseguir com a consolidação).
2. Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L. Suporte de fator de crescimento é permitido.
3. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. O suporte de plaquetas é permitido.

Critérios de Exclusão para Consolidação Parte 1 (VRDd)

1. Participantes com doença progressiva.

Critérios de Inclusão para Consolidação Parte 2 (VRD)

1. Recebeu 6 ciclos de Consolidação Parte 1 (VRDd) ou 1 ciclo de VRd pré-colheita mais 5 ciclos de Consolidação Parte 1 (VRDd).
2. Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L. Suporte de fator de crescimento é permitido.
3. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. O suporte de plaquetas é permitido.

Critérios de Exclusão para Consolidação Parte 2 (VRD)

1. Participantes com doença progressiva.

Critérios de Inclusão para Manutenção (RD)

1. Recebeu 12 ciclos de Consolidação Parte 2 (VRD).
2. Neutrófilos ≥ 1,0 x 109/L. Suporte de fator de crescimento é permitido.
3. Contagem de plaquetas ≥ 75 x 109/L. O suporte de plaquetas é permitido.

Critérios de Exclusão para Manutenção (RD)

1. Participantes com doença progressiva.