MUK Nine b: OPTIMUM Treatment Protocol (MUKnineb)

Inklusionskriterier:

1. Bekräftelse av högriskstatus från Institute of Cancer Research (ICR) efter benmärgs- och blodprov som bearbetats genom MUKnine ett screeningprotokoll.
2. Tidigare obehandlade deltagare, även om deltagarna kan ha fått upp till 2 cykler av cyklofosfamid, talidomid, dexametason (CTD), cyklofosfamid, velcade, dexametason (CVD), cyklofosfamid, lenalidomid, dexametason (CRD) eller velcade, talidomid, (VTD) -försöksinduktionskemoterapi i väntan på resultaten av laboratorieanalysen från MUKnine a Screening Protocol. (Dessutom är icke-systemisk terapi som terapeutiskt plasmautbyte, dexametason upp till maximalt 160 mg eller strålbehandling som är tillräcklig för att lindra eller kontrollera smärta eller lokal invasion tillåten).

3. Mätbar sjukdom med minst en av följande eller villig att genomgå ytterligare benmärg för bedömning:

   - Paraprotein ≥ 5 g/L eller ≥ 0,5 g/L för IgD-subtyper.

   - Serumfria lätta kappa- eller lambda-kedjor ≥ 100 mg/L med onormalt förhållande (endast för myelom i lätt kedja).

   - Urin Bence Jones-protein ≥ 200 mg/L.

4. Icke mätbara deltagare förutsatt att de accepterar en benmärg tre månader under induktion och en benmärgsbedömning var sex månader under konsolidering och underhåll.
5. 18 år eller äldre.
6. Lämplig för intensiv kemoterapi och autolog stamcellstransplantation (efter läkarens bedömning).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2.

8. Celgenes graviditetspreventionsplan måste följas och deltagarna måste gå med på att följa detta:

   • Kvinnor i fertil ålder (FCBP) måste gå med på att använda två tillförlitliga former av preventivmedel samtidigt eller utöva fullständig avhållsamhet i minst 28 dagar innan försöksbehandling påbörjas, under prövningen och i minst 28 dagar efter att prövningsbehandlingen avbrutits, och även i vid dosavbrott och måste gå med på regelbundna graviditetstest under denna tidsram.
   • Män måste gå med på att använda latexkondom under all sexuell kontakt med FCBP under prövningen, inklusive under dosavbrott och under 28 dagar efter avslutad prövning även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi o män måste också gå med på att avstå från att donera sperma eller sperma under försöksbehandling, inklusive under eventuella dosavbrott och i minst 6 månader efter utsättningen av denna prövning
   • Alla deltagare måste gå med på att avstå från att donera blod medan de är på prövningsläkemedlet, inklusive under dosavbrott och i 28 dagar efter att prövningen avslutats.
9. Beräknat kreatininclearance ≥ 30 ml/min (med Cockcroft-Gaults formel).
10. Alanintransaminas (ALT) och/eller aspartattransaminas (AST) ≤ 2,5 gånger övre normalgräns (ULN).
11. Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, förutom hos deltagare med medfödd bilirubinemi, såsom Gilberts syndrom (direkt bilirubin ≤2,0 gånger ULN
12. Trombocytantal ≥ 75 x 109/L. (≥ 50 x 109/L om myelompåverkan i benmärgen är >50%). Trombocytstöd är tillåtet.
13. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L. Tillväxtfaktorstöd är tillåtet.
14. Hemoglobin ≥ 80 g/L. (Deltagare kan få transfusioner av röda blodkroppar (RBC) i enlighet med institutionella riktlinjer.
15. Korrigerad serumkalcium ≤ 3,5 mmol/L.

Exklusions kriterier:

1. Solitärt ben/solitärt extramedullärt plasmacytom.
2. Primär diagnos av amyloidos, monoklonal gammopati av obestämd betydelse eller pyrande multipelt myelom eller Waldenströms sjukdom.

3. Tidigare eller samtidiga invasiva maligniteter förutom följande:

   • Tillräckligt behandlad hudcancer för basalceller eller skivepitelceller.
   • Oavsiktligt fynd av låggradig (Gleason 3+3 eller lägre) prostatacancer.
   • All cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i minst 3 år.
4. Kända/underliggande medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle göra administreringen av studieläkemedlet farligt (t.ex. okontrollerad diabetes eller okontrollerad kranskärlssjukdom).

5. Alla kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive:

   - hjärtinfarkt inom 1 år före randomisering, eller en instabil eller okontrollerad sjukdom/tillstånd relaterad till eller påverkar hjärtfunktionen (t.ex. instabil angina, kronisk hjärtsvikt, New York Heart Association klass III-IV.

   - Okontrollerad hjärtarytmi (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE] Version 4 Grade ≥2) eller kliniskt signifikanta EKG-avvikelser.

   - screening av 12-avlednings-EKG som visar ett QT-baslinjeintervall korrigerat med Fridericias formel (QTcF) >470 msek. · Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) (definierad som en forcerad utandningsvolym [FEV] på 1 sekund <60 % av förväntad normal), ihållande astma eller en historia av astma under de senaste 2 åren (intermittent astma är tillåten). Deltagare med känd eller misstänkt KOL eller astma måste ha ett FEV1-test under screening.

6. Känd för att vara seropositiv för historia av humant immunbristvirus (HIV) eller känd för att ha aktiv hepatit B eller hepatit C.
7. Alla kända allergier, överkänslighet eller intolerans mot kortikosteroider, monoklonala antikroppar eller humana proteiner, eller deras hjälpämnen (se respektive bipacksedel), eller känd känslighet för produkter som härrör från däggdjur.
8. Kliniskt signifikanta allergier eller intolerans mot cyklofosfamid, lenalidomid, velcade, daratumumab eller dexametason. · Tidigare behandling med daratumumab eller någon annan anti-CD38-terapi.
9. Deltagare med kontraindikation mot tromboprofylax.
10. Grad 2 eller högre perifer neuropati (enligt NCI-CTCAEv4.0).
11. Deltagare med POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar).
12. Varje samtidig medicinskt eller psykiatriskt tillstånd eller sjukdom (t.ex. aktiv systemisk infektion, okontrollerad diabetes, akut diffus infiltrativ lungsjukdom) som sannolikt kommer att störa studieprocedurerna eller resultaten, eller som enligt utredarens åsikt skulle utgöra en fara för deltar i denna studie.
13. Känd eller misstänkt för att inte kunna följa studieprotokollet (t.ex. på grund av alkoholism, drogberoende eller psykisk störning). Deltagaren har något tillstånd för vilket, enligt utredarens uppfattning, deltagande inte skulle vara i försökspersonens bästa (t.ex. äventyra välbefinnandet) eller som kan förhindra, begränsa eller förvirra de protokollspecificerade bedömningarna.
14. Deltagaren är en kvinna som är gravid, ammar eller planerar att bli gravid medan den är inskriven i denna prövning eller inom minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Eller deltagaren är en man som planerar att skaffa barn medan han deltar i denna prövning eller inom minst 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
15. Större operation inom 2 veckor före registrering av behandlingsprotokoll eller inte helt återhämtat sig från operation, eller har operation planerad under den tid som deltagaren förväntas delta i studien. Kyfoplastik eller vertebroplastik anses inte vara större operation.
16. Fick ett prövningsläkemedel (inklusive prövningsvacciner) eller använde en invasiv prövningsmedicinsk produkt inom 4 veckor före registrering av behandlingsprotokoll eller är för närvarande inskriven i en interventionell undersökningsstudie.

Inklusionskriterier för ASCT

1. Minsta stamcellsskörd på 2 x 106 CD34+-celler/kg kroppsvikt.
2. Fick minst 4, såvida inte ett fullständigt svar (CR) har uppnåtts med ett mindre antal eller högst 6 induktionscykler (CVRDd).
3. Uppnådde ett svar av stabil sjukdom (SD) eller bättre.

Uteslutningskriterier för ASCT 1. Deltagare som har progressiv sjukdom.

Inklusionskriterier för konsolidering del 1 (VRDd)

1. Genomgått autolog transplantation med högdos melfalan-velcade (HDM-V) konditionering (Deltagarna måste ha fått minst 100 mg/m2 Melphalan för att kunna fortsätta med konsolidering).
2. Neutrofiler > 1,0 x 109/L. Tillväxtfaktorstöd är tillåtet.
3. Trombocytantal ≥ 75 x 109/L. Trombocytstöd är tillåtet.

Uteslutningskriterier för konsolidering del 1 (VRDd)

1. Deltagare som har progressiv sjukdom.

Inklusionskriterier för konsolidering del 2 (VRD)

1. Fick 6 cykler av konsolideringsdel 1 (VRDd) eller 1 cykel av VRd före skörd plus 5 cykler av konsolideringsdel 1 (VRDd).
2. Neutrofiler > 1,0 x 109/L. Tillväxtfaktorstöd är tillåtet.
3. Trombocytantal ≥ 75 x 109/L. Trombocytstöd är tillåtet.

Uteslutningskriterier för konsolidering del 2 (VRD)

1. Deltagare som har progressiv sjukdom.

Inklusionskriterier för underhåll (RD)

1. Fick 12 cykler av Consolidation Part 2 (VRD).
2. Neutrofiler > 1,0 x 109/L. Tillväxtfaktorstöd är tillåtet.
3. Trombocytantal ≥ 75 x 109/L. Trombocytstöd är tillåtet.

Uteslutningskriterier för underhåll (RD)

1. Deltagare som har progressiv sjukdom.