Dieta que Mimetiza o Jejum Combinada com Terapia de Combinação IO-TKI em Doentes com Carcinoma de Células Renais Metastático

Critérios de Inclusão:

1. Os sujeitos participam voluntariamente no estudo e assinam o formulário de consentimento informado.
2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado; homens ou mulheres são elegíveis.
3. Carcinoma de células renais avançado (metastático ou irressecável) confirmado patologicamente com histologia predominantemente de células claras.
4. Sem terapia sistémica antitumoral prévia (exceto terapia com citocinas).
5. Pelo menos uma lesão alvo mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 (confirmada por TC ou RM).
6. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 20 kg/m².
7. Grupo de risco intermédio ou elevado de acordo com o IMDC.
8. Disposto e capaz de cumprir o protocolo da dieta mimética do jejum (DMJ), visitas programadas, plano de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
9. Capaz de manter contacto diário com o investigador (por telefone ou email) para comunicar informações clínicas importantes, incluindo peso corporal diário, pressão arterial, estado de saúde e eventos adversos durante o período de 5 dias da DMJ.
10. Baixo risco nutricional de acordo com a ferramenta de Rastreio do Risco Nutricional (NRS).
11. Estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

12. Função orgânica adequada nos 7 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo (sem produtos sanguíneos, fatores de crescimento hematopoiético, agentes estimulantes de leucócitos ou plaquetas permitidos nos 7 dias anteriores aos testes laboratoriais):

    Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L Hemoglobina ≥ 90 g/L Albumina sérica ≥ 30 g/L AST e ALT ≤ 2,5 × limite superior do normal (LSN); se houver metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5 × LSN Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (≤ 3 × LSN permitido para sujeitos com síndrome de Gilbert) Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN; se > 1,5 × LSN, a depuração da creatinina (CLcr) calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault deve ser ≥ 50 mL/min Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) > 50% Proteinúria < 2+ (se ≥ 2+, a quantificação de proteína urinária de 24 horas deve ser < 1 g) Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN ou prolongamento do tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN; tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN

13. Sem planos de gravidez durante o período do estudo.

Critérios de Exclusão:

1. Receção prévia de qualquer terapia sistémica antitumoral para carcinoma de células renais (CCR), incluindo quimioterapia sistémica, terapia antiangiogénica, terapia molecular dirigida, imunoterapia contendo anticorpos monoclonais anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1 e anticorpos agonistas dos pontos de verificação imunitários (por exemplo, anticorpos anti-ICOS, anti-CD40, anti-CD137, anti-GITR ou anti-OX40).
2. Perda de peso não intencional ≥5% nos últimos 3 meses, exceto se o doente tiver IMC >22 kg/m² e a perda de peso no início do estudo for <10%; ou perda de peso não intencional ≥10% nos últimos 3 meses, exceto se o doente tiver IMC >25 kg/m² e a perda de peso no início do estudo for <15% (em ambos os casos, o peso corporal deve ter estado estável durante pelo menos 1 mês antes do início do estudo).
3. Índice de massa corporal (IMC) <20 kg/m².
4. Risco nutricional moderado ou elevado de acordo com a avaliação do Rastreio do Risco Nutricional (NRS).
5. Alergia alimentar grave que impeça o sujeito de consumir os alimentos necessários para a dieta mimética do jejum (DMJ).
6. Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC), metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinal devido a metástases antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exceção: Doentes com metástases sintomáticas do SNC que tenham recebido tratamento e estejam estáveis há ≥4 semanas (estável definido como sem progressão radiográfica e resolução dos sintomas relacionados com as metástases) e tenham interrompido corticosteroides sistémicos (qualquer dose), anticonvulsivantes e manitol há >2 semanas podem ser incluídos.
7. História de outras neoplasias malignas nos 5 anos anteriores à assinatura do formulário de consentimento informado (exceto carcinoma basocelular da pele curado, carcinoma papilar da tiroide, etc.).
8. Doença autoimune ativa que requeira tratamento sistémico (por exemplo, corticosteroides ou imunossupressores) nos últimos 2 anos antes da primeira dose da terapia combinada.
9. Qualquer doença concomitante grave, na opinião do investigador, que possa pôr em perigo a segurança do sujeito ou interferir com a capacidade do sujeito para completar o estudo.
10. Receção de terapia sistémica com corticosteroides de longa duração (dose diária >10 mg equivalente de prednisona) nos 7 dias anteriores à primeira dose da terapia combinada.

11. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares:

    Enfarte agudo do miocárdio nos 6 meses anteriores à primeira dose da terapia combinada.

    História e/ou insuficiência cardíaca atual da Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).

    Doença cardiovascular mal controlada, incluindo angina, hipertensão pulmonar ou anomalias graves do ritmo ou condução cardíaca.

    Intervalo QT médio corrigido pela fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms (homem) ou >470 ms (mulher) no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações antes da primeira dose da terapia combinada.

12. História conhecida de abuso de substâncias de medicamentos psicotrópicos, abuso de álcool ou abuso de drogas; ou história de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos, incluindo epilepsia, demência ou encefalopatia hepática.
13. Participação noutro estudo clínico e receção de outra terapia investigacional nas 4 semanas anteriores à primeira dose da terapia combinada.
14. Cirurgia maior nas 4 semanas anteriores à primeira dose da terapia combinada (a cicatrização adequada da ferida após cirurgia maior deve ser avaliada clinicamente).
15. Eventos tromboembólicos arteriovenosos nos 6 meses anteriores à primeira dose da terapia combinada, incluindo acidente vascular cerebral, história de acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou outros eventos tromboembólicos graves.
16. Qualquer doente, na opinião do investigador, que possa aumentar o risco associado ao estudo, interferir com a interpretação dos resultados do estudo, ou seja considerado inadequado para inclusão pelo investigador e/ou patrocinador.