Ensaio clínico de transferência de genes para fornecer rAAVrh74.MCK.GALGT2 para distrofia muscular de Duchenne
24 de fevereiro de 2025 atualizado por: Kevin Flanigan
Ensaio clínico de transferência de genes de fase I/IIa para distrofia muscular de Duchenne usando rAAVrh74.MCK.GALGT2
O estudo de ensaio clínico proposto de rAAVrh74.MCK.GALGT2 para pacientes com distrofia muscular de duchenne (DMD).
Haverá um procedimento modificado de infusão intravascular do membro (ILI) que será usado para entregar sequencialmente o vetor a cada membro inferior inteiro de indivíduos com DMD através de uma artéria principal do membro inferior.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este é um estudo aberto de escalonamento de dose, no qual o vetor será entregue através da artéria femoral aos músculos de ambas as pernas de indivíduos com DMD.
O objetivo principal deste estudo é a avaliação da segurança da administração intravascular de rAAVrh74.MCK.GALGT2 a pacientes com DMD. Os pontos finais de segurança serão avaliados por alterações na hematologia, química sérica, urinálise, resposta imunológica a rAAVrh74 e GALGT2 e histórico relatado e observações de sintomas. Medidas de eficácia serão usadas como resultado secundário para este distúrbio, incluindo uma combinação de teste funcional de caminhada de 6 minutos (6MWT) e teste muscular direto para força (MVICT) dos músculos dos membros inferiores.
Os indivíduos serão avaliados na linha de base, visita de infusão (dias 0-2) e retorno para visitas de acompanhamento nos dias 7, 14, 30, 60, 90 e 180 e meses 12, 18 e 24
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
2
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Ohio
-
Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43205
- Nationwide Children's Hospital
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
4 anos e mais velhos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critério de inclusão
- Pacientes ambulantes com idade igual ou superior a 4 anos
- Mutações confirmadas no gene DMD usando uma técnica clinicamente aceita que define completamente a mutação 1,2
• Função muscular mensuravelmente prejudicada (definida como menos de 80% do valor previsto para 100 MWT), mas com preservação muscular suficiente para garantir a avaliação da transfecção muscular com base na avaliação clínica do PI e colegas especialistas. Este grau de preservação incluirá:
- Capacidade de estender o joelho totalmente contra a gravidade
- Deambulação preservada com capacidade de caminhar ≥ 350 metros durante o TC6
- Uma imagem de ressonância magnética do quadríceps mostrando a preservação de massa muscular suficiente para permitir a transfecção
- Homens de qualquer grupo étnico serão elegíveis
- Capacidade de cooperar com testes musculares
- Dose diária estável de corticoterapia (incluindo prednisona, prednisolona, deflazacorte ou suas formas genéricas) por 12 semanas antes da transferência genética
Critério de exclusão
- Infecção viral ativa com base em observações clínicas
- A presença de uma mutação DMD sem fraqueza ou perda de função
- O sujeito é passível ou está sendo tratado com eteplirsen
Sintomas ou sinais de cardiomiopatia, incluindo:
- Dispnéia ao esforço, edema de pedal, falta de ar ao deitar ou estertores na base dos pulmões
- Ecocardiograma com fração de ejeção abaixo de 40%
- Evidência sorológica de infecção por HIV ou infecção por hepatite B ou C
- Diagnóstico de (ou tratamento contínuo para) uma doença autoimune
- Leucopenia persistente ou leucocitose (WBC ≤ 3,5 K/µL ou ≥ 20,0 K/µL) ou contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 K/µL
- Doença concomitante ou necessidade de tratamento medicamentoso crônico que, na opinião do PI, cria riscos desnecessários para a transferência de genes
- Indivíduos com títulos de anticorpo de ligação a rAAVrh74 ≥ 1:50 conforme determinado por imunoensaio ELISA
- Presença de anticorpos anti-Sda circulantes conforme determinado pelo laboratório aprovado pelo estudo
- Valores laboratoriais anormais na faixa clinicamente significativa, com base nos valores normais do Laboratório do Hospital Infantil de todo o país
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Coorte 1 (Dose Eficaz Mínima) rAAVrh74.MCK.GALGT2
N = 3 [2,5 x E13 vg/kg por perna, entregue bilateralmente (total 5,0 x E13 vg/kg)]
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O sorotipo rh74 do vírus adeno-associado carregando o gene GALGT2 sob o controle de um promotor MCK (rAAVrh74.MCK.GALGT2) será entregue uma vez a cada um dos membros inferiores através da artéria femoral usando uma técnica de infusão intravascular de membro (ILI)
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Experimental: Coorte 2 (aumento de dose) rAAVrh74.MCK.GALGT2
N=3 [5 x E13 vg/kg por perna, entregue bilateralmente (total 1,0 x E14 vg/kg)]
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O sorotipo rh74 do vírus adeno-associado carregando o gene GALGT2 sob o controle de um promotor MCK (rAAVrh74.MCK.GALGT2) será entregue uma vez a cada um dos membros inferiores através da artéria femoral usando uma técnica de infusão intravascular de membro (ILI)
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Número de Toxicidades Relacionadas ao Tratamento Não Antecipadas de Grau III ou Superior
Prazo: 2 anos
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2 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Expressão de GALGT2 conforme demonstrado por coloração imunofluorescente com anticorpos de epítopo anti-CT ou lectina WFA em seções de biópsia muscular 120 dias após a injeção (coorte 1) e 90 dias após a injeção (coorte 2).
Prazo: Dia 90 (Coorte 2) e Dia 120 (Coorte 1)
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Porcentagem de fibras expressando GALGT2 em cada amostra de biópsia.
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Dia 90 (Coorte 2) e Dia 120 (Coorte 1)
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Expressão da proteína GALGT2 quantificada por Western Blot e avaliada por densitometria em tecido de biópsia muscular 120 dias após a injeção (coorte 1) e 90 dias após a injeção (coorte 2)
Prazo: Dia 90 (Coorte 2) e Dia 120 (Coorte 1)
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Dia 90 (Coorte 2) e Dia 120 (Coorte 1)
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de metros percorridos durante o teste de caminhada de 6 minutos
Prazo: Dia 90 (Coorte 2) e Dia 120 (Coorte 1) e Dia 180 para ambas as coortes
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Dia 90 (Coorte 2) e Dia 120 (Coorte 1) e Dia 180 para ambas as coortes
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Força dos Flexores e Extensores Bilaterais do Joelho Durante o Teste de Força Isométrica Voluntária Máxima.
Prazo: Dias 90 (Coorte 2), 120 (Coorte 1) e ambas as Coortes no Dia 180, Meses 12, 18 e 24
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Dias 90 (Coorte 2), 120 (Coorte 1) e ambas as Coortes no Dia 180, Meses 12, 18 e 24
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Tempo gasto para caminhar 100 metros durante o teste de caminhada de 100 metros.
Prazo: Dias 90 (Coorte 2), 120 (Coorte 1); ambas as Coortes no Dia 180, Meses 12, 18 e Coorte 2 no Mês 24
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Dias 90 (Coorte 2), 120 (Coorte 1); ambas as Coortes no Dia 180, Meses 12, 18 e Coorte 2 no Mês 24
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Pontuação da função muscular usando o The North Star Ambulatory Assessment (NSAA).
Prazo: Dias 90 (Coorte 2), 120 (Coorte 1) e ambas as Coortes no Dia 180, Meses 12, 18 e 24
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O NSAA fornece uma pontuação entre 0 e 34, onde números mais altos representam maior função muscular.
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Dias 90 (Coorte 2), 120 (Coorte 1) e ambas as Coortes no Dia 180, Meses 12, 18 e 24
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kevin Flanigan, MD, Nationwide Children's Hospital
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Rosales XQ, Coley BD, Galloway G, Lewis S, Malik V, Shilling C, Byrne BJ, Conlon T, Campbell KJ, Bremer WG, Taylor LE, Flanigan KM, Gastier-Foster JM, Astbury C, Kota J, Sahenk Z, Walker CM, Clark KR. Sustained alpha-sarcoglycan gene expression after gene transfer in limb-girdle muscular dystrophy, type 2D. Ann Neurol. 2010 Nov;68(5):629-38. doi: 10.1002/ana.22251.
- Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, Roush K, Bird L, Lowes LP, Alfano L, Gomez AM, Lewis S, Kota J, Malik V, Shontz K, Walker CM, Flanigan KM, Corridore M, Kean JR, Allen HD, Shilling C, Melia KR, Sazani P, Saoud JB, Kaye EM; Eteplirsen Study Group. Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2013 Nov;74(5):637-47. doi: 10.1002/ana.23982. Epub 2013 Sep 10.
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- Chicoine LG, Rodino-Klapac LR, Shao G, Xu R, Bremer WG, Camboni M, Golden B, Montgomery CL, Shontz K, Heller KN, Griffin DA, Lewis S, Coley BD, Walker CM, Clark KR, Sahenk Z, Mendell JR, Martin PT. Vascular delivery of rAAVrh74.MCK.GALGT2 to the gastrocnemius muscle of the rhesus macaque stimulates the expression of dystrophin and laminin alpha2 surrogates. Mol Ther. 2014 Apr;22(4):713-24. doi: 10.1038/mt.2013.246. Epub 2013 Oct 22.
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- Mendell JR, Shilling C, Leslie ND, Flanigan KM, al-Dahhak R, Gastier-Foster J, Kneile K, Dunn DM, Duval B, Aoyagi A, Hamil C, Mahmoud M, Roush K, Bird L, Rankin C, Lilly H, Street N, Chandrasekar R, Weiss RB. Evidence-based path to newborn screening for Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol. 2012 Mar;71(3):304-13. doi: 10.1002/ana.23528.
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- Bushby K, Finkel R, Wong B, Barohn R, Campbell C, Comi GP, Connolly AM, Day JW, Flanigan KM, Goemans N, Jones KJ, Mercuri E, Quinlivan R, Renfroe JB, Russman B, Ryan MM, Tulinius M, Voit T, Moore SA, Lee Sweeney H, Abresch RT, Coleman KL, Eagle M, Florence J, Gappmaier E, Glanzman AM, Henricson E, Barth J, Elfring GL, Reha A, Spiegel RJ, O'donnell MW, Peltz SW, Mcdonald CM; PTC124-GD-007-DMD STUDY GROUP. Ataluren treatment of patients with nonsense mutation dystrophinopathy. Muscle Nerve. 2014 Oct;50(4):477-87. doi: 10.1002/mus.24332.
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- Taylor LE, Kaminoh YJ, Rodesch CK, Flanigan KM. Quantification of dystrophin immunofluorescence in dystrophinopathy muscle specimens. Neuropathol Appl Neurobiol. 2012 Oct;38(6):591-601. doi: 10.1111/j.1365-2990.2012.01250.x.
- Anthony K, Arechavala-Gomeza V, Taylor LE, Vulin A, Kaminoh Y, Torelli S, Feng L, Janghra N, Bonne G, Beuvin M, Barresi R, Henderson M, Laval S, Lourbakos A, Campion G, Straub V, Voit T, Sewry CA, Morgan JE, Flanigan KM, Muntoni F. Dystrophin quantification: Biological and translational research implications. Neurology. 2014 Nov 25;83(22):2062-9. doi: 10.1212/WNL.0000000000001025. Epub 2014 Oct 29.
- Flanigan KM, Dunn DM, von Niederhausern A, Soltanzadeh P, Gappmaier E, Howard MT, Sampson JB, Mendell JR, Wall C, King WM, Pestronk A, Florence JM, Connolly AM, Mathews KD, Stephan CM, Laubenthal KS, Wong BL, Morehart PJ, Meyer A, Finkel RS, Bonnemann CG, Medne L, Day JW, Dalton JC, Margolis MK, Hinton VJ; United Dystrophinopathy Project Consortium; Weiss RB. Mutational spectrum of DMD mutations in dystrophinopathy patients: application of modern diagnostic techniques to a large cohort. Hum Mutat. 2009 Dec;30(12):1657-66. doi: 10.1002/humu.21114.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
6 de novembro de 2017
Conclusão Primária (Real)
4 de novembro de 2020
Conclusão do estudo (Real)
31 de dezembro de 2023
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
1 de novembro de 2017
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
3 de novembro de 2017
Primeira postagem (Real)
7 de novembro de 2017
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
25 de março de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
24 de fevereiro de 2025
Última verificação
1 de fevereiro de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GALGT2 Gene Therapy for DMD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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