Efeito do Tepotinibe na Farmacocinética (PK) do Substrato Midazolam do Citocromo P450 (CYP) 3A

Experimental: Midazolam (tratamento de referência)

Os participantes receberam uma dose oral única de 7,5 miligramas (mg) de comprimido de midazolam no dia 1 do período de tratamento 1. O período de washout entre as administrações de midazolam no Período 1 e no Período 2 foi de 12 dias.

Medicamento: Midazolam

O participante recebeu uma dose oral única de comprimido de 7,5 mg de midazolam no dia 1 do período de tratamento 1 e no dia 11 do período de tratamento 2.

Experimental: Tepotinibe + Midazolam (Teste de Tratamento)

Todos os participantes que receberam comprimido de 7,5 mg de midazolam no período de tratamento 1 receberam dose oral única de comprimido revestido por película de tepotinibe de 500 mg do dia 1 ao 11, juntamente com comprimido de 7,5 mg de midazolam no dia 11 do período de tratamento 2.

Medicamento: Midazolam

O participante recebeu uma dose oral única de comprimido de 7,5 mg de midazolam no dia 1 do período de tratamento 1 e no dia 11 do período de tratamento 2.

Medicamento: Tepotinibe

Os participantes receberam uma dose oral única de comprimido revestido por película de 500 mg de tepotinib do Dia 1 ao 11 no período de tratamento 2.

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo desde o tempo zero até o último tempo de amostragem (Tlast) em que a concentração está no ou acima do limite inferior de quantificação (AUC0-t) de Midazolam

O parâmetro farmacocinético (PK) AUC0-t foi calculado de acordo com a regra trapezoidal linear logarítmica mista.

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero extrapolado ao infinito (AUC0-inf) do midazolam

AUC0-inf foi calculada como AUC0-t mais (+) AUCextra. AUCextra representa a parte extrapolada de AUC0-inf calculada por Clastpred/Lambda z, onde Clastpred é a concentração plasmática prevista no último ponto de tempo de amostragem, calculada a partir da linha de regressão linear logarítmica para determinação de Lambda z em que a concentração plasmática medida está em ou acima do limite inferior de quantificação (LLOQ).

Concentração Plasmática Máxima Observada (Cmax) de Midazolam

Cmax foi obtido diretamente da curva de concentração versus tempo.

Tempo para atingir a concentração plasmática máxima (Tmax) de midazolam e metabólito de midazolam (1-hidroximidazolam)

Tmax é o tempo para atingir a concentração plasmática máxima observada obtida diretamente da curva de concentração versus tempo.

Meia-vida de Eliminação (t1/2) do Midazolam e do Metabólito do Midazolam (1-Hidroximidazolam)

A meia-vida de eliminação (t1/2) foi definida como o tempo necessário para que a concentração ou quantidade de fármaco no organismo seja reduzida à metade.

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero até o último tempo de amostragem (Tlast) em que a concentração está no ou acima do limite inferior de quantificação (AUC0-t) do metabólito de midazolam (1-hidroximidazolam)

O parâmetro farmacocinético (PK) AUC0-t foi calculado de acordo com a regra trapezoidal linear logarítmica mista.

Área sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero extrapolado ao infinito (AUC0-inf) do metabólito de midazolam (1-hidroximidazolam)

AUC0-inf foi calculada como AUC0-t mais (+) AUCextra. AUCextra representa a parte extrapolada de AUC0-inf calculada por Clastpred/Lambda z, onde Clastpred é a concentração plasmática prevista no último ponto de tempo de amostragem, calculada a partir da linha de regressão linear logarítmica para determinação de Lambda z em que a concentração plasmática medida está em ou acima do limite inferior de quantificação (LLOQ).

Concentração plasmática máxima observada (Cmax) do metabólito de midazolam (1-hidroximidazolam)

Cmax foi obtido diretamente da curva de concentração versus tempo.

Razão metabólica de midazolam e metabólito de midazolam (1-hidroximidazolam)

A razão metabólica foi calculada como AUC 0-infinito de midazolam dividido por AUC 0-infinito de 1-hidroximidazolam.

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs), TEAEs graves e TEAEs levando à morte

Evento adverso (EA) foi definido como qualquer ocorrência médica desfavorável em participantes que não necessariamente tem relação causal com o tratamento. EA foi qualquer sinal desfavorável e não intencional (incluindo achado laboratorial anormal), sintoma/doença temporariamente associado ao uso do medicamento, considerado/não relacionado ao medicamento. Um evento adverso grave (EAG) foi um EA que resultou em qualquer um dos seguintes desfechos: morte; risco de vida; deficiência/incapacidade persistente/significativa; internação hospitalar inicial/prolongada; anomalia congênita/defeito congênito ou foi considerado clinicamente importante. O termo TEAE é definido como início/agravamento de EAs após a primeira ingestão do medicamento do estudo. Os TEAEs incluíram TEAEs graves e não graves.

Número de participantes com alterações clinicamente significativas nos valores laboratoriais

Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas nos valores laboratoriais. A significância clínica foi decidida pelo investigador. A investigação laboratorial incluiu hematologia e urinálise.

Número de participantes com alterações clinicamente significativas no eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações

Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas no ECG de 12 derivações. A significância clínica foi decidida pelo investigador. Os ECGs de 12 derivações foram registrados após os participantes terem descansado por pelo menos 5 minutos na posição supina.

Número de participantes com alterações clinicamente significativas nos sinais vitais

Foi relatado o número de participantes com alterações clinicamente significativas nos sinais vitais. A significância clínica foi decidida pelo investigador. Os sinais vitais incluíram temperatura corporal, pressão arterial e pulsação.