Um estudo de dose única de inalação para avaliar a eficácia, farmacocinética (PK), segurança e tolerabilidade de AZD8871 em pacientes com doenças pulmonares de longo prazo.

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de ICF assinado e datado antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem e análises.
2. O paciente deve ter 40 a 85 anos do sexo masculino e/ou feminino sem potencial para engravidar e não estar grávida/lactante no momento da assinatura do TCLE (Triagem; Visita 1).
3. Paciente com história clínica estabelecida de DPOC moderada a grave há mais de 1 ano na Triagem, de acordo com as diretrizes GOLD COPD.
4. Paciente que é fumante ou ex-fumante (definido como aquele que parou de fumar por pelo menos 6 meses antes da triagem) com história de ≥10 maços-anos de tabagismo [Número de maços-anos=(número de cigarros por dia /20)* número de anos fumados (por exemplo, 1 maço-ano=20 cigarros fumados por dia durante 1 ano)].
5. Paciente com relação VEF1/capacidade vital forçada (CVF) pós-broncodilatador < 70% com base no valor alcançado após inalação de salbutamol (400 µg) na Visita 2. Se o critério não for atendido, o teste pode ser repetido o mais tardar, até ao Dia -14.
6. Paciente com VEF1 pós-broncodilatador que deve ser ≥40% e <80% do valor normal previsto na Visita 2. Se o critério não for atendido, o teste pode ser repetido o mais tardar, até o Dia -14.
7. O paciente está disposto e, na opinião do investigador, capaz de mudar a terapia de DPOC atual conforme exigido pelo protocolo e disposto a usar ipratrópio seguindo a dosagem e regime aprovados (durante os períodos de introdução e eliminação) com ou sem ICS para terapia de manutenção da DPOC e medicação de resgate salbutamol (conforme necessário) da Visita 1 à Visita 11.
8. O paciente deve ser capaz de ler, falar e entender o idioma local e estar disposto a permanecer no centro de estudo conforme exigido pelo protocolo para concluir todas as avaliações da visita.
9. Índice de massa corporal (IMC) <40 kg/m2 no momento da triagem.

10. Pacientes do sexo feminino devem ter potencial para não engravidar definido como:

    • Esterilizado permanente ou cirurgicamente, incluindo histerectomia e/ou ooforectomia bilateral e/ou salpingectomia bilateral.
    • Pós-menopausa; com idade <50 anos e amenorreica por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa do laboratório local.
    • Pós-menopausa; com idade ≥50 anos e amenorreica por 12 meses ou mais, após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
11. Pacientes do sexo masculino devem usar preservativo e espermicida para evitar gravidez e exposição a drogas de um parceiro, independentemente do sexo ou do potencial de gravidez do parceiro desde o dia da primeira administração do IP até 3 meses após a última administração do IP. Além do preservativo com espermicida, deve ser utilizado um segundo método contraceptivo altamente eficaz (anticoncepcionais hormonais orais, intravaginais ou transdérmicos, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino liberador de hormônios ou abstinência sexual até 3 meses após a última administração do IP). com parceiras com potencial para engravidar. Os métodos de barreira dupla (uma combinação de preservativo masculino com tampa, diafragma ou esponja com espermicida) não são considerados métodos contraceptivos altamente eficazes. Pacientes do sexo masculino com parceira grávida devem usar preservativo e espermicida.

Critério de exclusão:

1. O paciente tem outras doenças significativas além da DPOC (ou seja, doença ou condição clinicamente relevante ou uma anormalidade em ECGs anteriores, histórico médico ou exames físicos) que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco devido à participação no estudo ou pode influenciar os resultados do estudo ou a capacidade do paciente de participar do estudo.
2. O paciente tem deficiência de alfa-1 antitripsina como causa da DPOC.
3. O paciente tem outra doença pulmonar ativa, como asma predominante, tuberculose ativa, câncer de pulmão, bronquiectasia, sarcoidose, fibrose pulmonar intersticial idiopática, hipertensão pulmonar primária ou apneia do sono descontrolada. A rinite alérgica não é excludente.
4. Cirurgia pulmonar para redução de volume ou transplante pulmonar: O paciente foi submetido a cirurgia de redução de volume pulmonar, lobectomia ou redução broncoscópica de volume pulmonar (bloqueadores endobrônquicos, derivação de vias aéreas, válvulas endobrônquicas, ablação de vapor térmico, selantes biológicos, embolia pulmonar maciça e implantes de vias aéreas) dentro de 1 ano de Triagem (Visita 1).
5. O paciente está usando pressão positiva noturna (por exemplo, pressão positiva contínua nas vias aéreas ou pressão positiva em dois níveis nas vias aéreas). O paciente está usando qualquer dispositivo de ventilação não invasiva com pressão positiva. Nota: Um paciente usando pressão positiva contínua nas vias aéreas ou pressão positiva binível nas vias aéreas para a Síndrome da Apneia do Sono é permitido no estudo.
6. Paciente que teve 2 ou mais exacerbações de DPOC (intensidade moderada ou grave) no último ano antes da triagem (consulte a Seção 7.1 para definição de exacerbação de DPOC).
7. O paciente foi hospitalizado devido a DPOC mal controlada dentro de 3 meses do período de triagem.
8. O paciente apresenta piora aguda da DPOC que requer tratamento com corticosteroides ou antibióticos no intervalo de 6 semanas antes ou durante o período de Triagem.
9. O paciente teve infecção(ões) do trato respiratório inferior que requereu antibióticos dentro de 6 semanas antes do período de Triagem.

10. O paciente tem doença cardiovascular significativa que pode ser vulnerável à instabilidade cardiovascular. Nota: Alguns exemplos de condições cardiovasculares clinicamente significativas são:

    • Infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores à visita de triagem (visita 1).
    • Angina instável ou arritmia instável que exigiu mudanças na terapia farmacológica ou outra intervenção dentro de 12 meses antes da Triagem (Visita 1), ou arritmia recém-diagnosticada nos 3 meses anteriores à Triagem (Visita 1).
    • Bloqueio atrioventricular de segundo grau.
    • Uso de marcapasso.
    • Hospitalização dentro de 12 meses antes da Triagem (Visita 1) para insuficiência cardíaca classes funcionais III (limitação acentuada da atividade e confortável apenas em repouso) e IV de acordo com a "New York Heart Association".
11. Paciente com um intervalo QT corrigido usando o valor da fórmula de Fridericia (QTcF) >450 ms para homens e >470 ms para mulheres ou um ECG que não é adequado para medições de QT (por exemplo, terminação mal definida da onda T).
12. Paciente com frequência cardíaca <50 ou >120 batimentos por minuto (bpm).
13. O paciente tem hipertensão não controlada clinicamente significativa (>180 mmHg), conforme avaliado pelo investigador.
14. O paciente tem convulsões ou histórico de convulsões que requerem anticonvulsivantes nos 12 meses anteriores à triagem.
15. O paciente está tomando inibidores seletivos de recaptação de serotonina ou inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina cuja dose não foi estável por pelo menos 4 semanas antes da triagem ou excede a dose máxima recomendada.
16. O paciente apresenta obstrução sintomática do colo vesical, retenção urinária aguda ou hipertrofia prostática não estável sintomática.
17. Qualquer anormalidade laboratorial ou suspeita de qualquer doença ou distúrbio clinicamente relevante (no histórico ou exame), incluindo diabetes não controlada ou hipocalemia (potássio sérico <3,5 mmol/L), que, na opinião do investigador, pode colocar o paciente em risco devido à participação no estudo, ou influenciar os resultados ou a capacidade do paciente de participar do estudo, ou quaisquer outras questões de segurança na opinião do investigador. Observação: a reposição de potássio e o reteste são permitidos uma vez se a concentração sérica de potássio for <3,5 mmol/L na triagem ou antes da randomização.
18. O paciente tem infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção crônica por hepatite B ou C.
19. História de malignidade de qualquer sistema orgânico, tratada ou não tratada nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular localizado da pele.
20. O paciente tem conhecido glaucoma de ângulo estreito.

21. Paciente tem histórico de abuso de drogas nos últimos 2 anos ou consumo de mais de 14 (pacientes do sexo feminino) ou 21 (pacientes do sexo masculino) unidades de álcool por semana, ou mostra positivo para drogas de abuso e testes de álcool na triagem e antes da randomização .

    Observação: Se um paciente apresentar resultado positivo em qualquer teste de drogas de abuso, que não possa ser explicado pelo uso de medicamentos prescritos, ele/ela será excluído do estudo. Unidade = 1 copo de vinho (125 mL) = 1 medida de destilado = meio litro de cerveja.

22. O paciente tem história de hipersensibilidade (incluindo broncoespasmo paradoxal) a β2-agonistas, anticolinérgicos muscarínicos ou lactose/proteína do leite. A intolerância à lactose não é um critério de exclusão.

23. O paciente recebeu uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da triagem.

    Nota: Vacinação contra influenza inativada, vacinação pneumocócica ou qualquer outra vacina inativada é aceitável desde que não seja administrada dentro de 7 dias antes da triagem ou randomização (Visita 3).

24. Paciente que, na opinião do Investigador, é incapaz de se abster de medicamentos proibidos definidos pelo protocolo durante o estudo.

25. O paciente foi tratado com um medicamento ou dispositivo experimental em outro ensaio clínico nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da triagem.

    Nota: A participação do paciente em estudos observacionais (ou seja, estudos que não requerem alteração na medicação ou intervenção adicional) não é excludente.

26. Participação anterior ou falha de triagem prévia no presente estudo.
27. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
28. O paciente mudou seu status de fumante (ou seja, voltou ou parou de fumar) ou iniciou um programa de cessação do tabagismo dentro de 6 semanas após a triagem.
29. O paciente participou da fase aguda de um programa de reabilitação pulmonar nas 4 semanas anteriores à Triagem ou que entrará na fase aguda de um programa de reabilitação pulmonar durante o estudo. Um paciente em fase de manutenção de um programa de reabilitação pulmonar não deve ser excluído.
30. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo. A incapacidade de cumprir os requisitos inclui ter uma taxa de conclusão do e-Diário <70% durante o período inicial.
31. Paciente que doou ou perdeu >500 mL de sangue e/ou plasma nos 3 meses anteriores à Triagem.
32. Pacientes vulneráveis ​​(que foram internados em uma instituição devido a uma ordem regulatória ou judicial).