Een studie met enkelvoudige inhalatiedosis om de werkzaamheid, farmacokinetiek (PK), veiligheid en verdraagbaarheid van AZD8871 te beoordelen bij patiënten met langdurige longziekten.

Inclusiecriteria:

1. Levering van ondertekende en gedateerde, schriftelijke ICF voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
2. De patiënt moet een man van 40 tot 85 jaar zijn en/of een vrouw die niet zwanger kan worden en die niet zwanger is of borstvoeding geeft op het moment van ondertekening van de ICF (Screening; Bezoek 1).
3. Patiënt met een vastgestelde klinische voorgeschiedenis van matige tot ernstige COPD gedurende meer dan 1 jaar bij screening, volgens de GOLD COPD-richtlijnen.
4. Patiënt die een huidige of voormalige roker is (gedefinieerd als iemand die gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening is gestopt met roken) met een voorgeschiedenis van ≥10 pakjaren van het roken van sigaretten [Aantal pakjaren=(aantal sigaretten per dag /20)* aantal jaren gerookt (bijv. 1 pakje-jaar=20 gerookte sigaretten per dag gedurende 1 jaar)].
5. Patiënt met post-bronchodilatator FEV1/geforceerde vitale capaciteit (FVC)-ratio <70% op basis van de waarde die werd bereikt na inhalatie van salbutamol (400 µg) bij bezoek 2. Als niet aan het criterium wordt voldaan, kan de test uiterlijk worden herhaald, maximaal tot dag -14.
6. Patiënt met post-bronchusverwijdende FEV1 die ≥40% en <80% van de voorspelde normale waarde bij bezoek 2 moet zijn. Als niet aan het criterium wordt voldaan, kan de test uiterlijk tot dag -14 worden herhaald.
7. Patiënt is bereid en, naar de mening van de onderzoeker, in staat om de huidige COPD-therapie te wijzigen zoals vereist door het protocol en bereid om ipratropium te gebruiken volgens de goedgekeurde dosering en het goedgekeurde regime (tijdens inloop- en wash-outperiodes) met of zonder ICS voor onderhoudstherapie van COPD en reddingsmedicatie salbutamol (indien nodig) van bezoek 1 tot bezoek 11.
8. De patiënt moet de lokale taal kunnen lezen, spreken en begrijpen en bereid zijn om in het onderzoekscentrum te blijven zoals vereist volgens het protocol om alle bezoekbeoordelingen te voltooien.
9. Body mass index (BMI) <40 kg/m2 ten tijde van de screening.

10. Vrouwelijke patiënten moeten niet-vruchtbaar zijn, gedefinieerd als:

    • Permanent of chirurgisch gesteriliseerd, inclusief hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie.
    • Post-menopauze; jonger dan 50 jaar en amenorroisch gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik van het plaatselijke laboratorium.
    • Post-menopauze; leeftijd ≥50 jaar en amenorroe gedurende 12 maanden of langer, na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
11. Mannelijke patiënten moeten een condoom en zaaddodend middel gebruiken om zwangerschap en blootstelling van een partner aan het geneesmiddel te voorkomen, ongeacht het geslacht of de mogelijkheid om zwanger te worden van de partner vanaf de dag van de eerste toediening van de IP tot 3 maanden na de laatste toediening van de IP. Naast een condoom met zaaddodend middel moet een tweede zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt (orale, intravaginale of transdermale hormonale anticonceptiva, spiraaltje, intra-uterien hormoonafgiftesysteem of seksuele onthouding tot 3 maanden na de laatste toediening van de IP). met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden. Methoden met dubbele barrière (een combinatie van een mannencondoom met ofwel een kapje, pessarium of sponsje met zaaddodend middel) worden niet beschouwd als zeer effectieve anticonceptiemethoden. Mannelijke patiënten met een zwangere partner moeten een condoom en zaaddodend middel gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt heeft andere significante ziekten dan COPD (d.w.z. klinisch relevante ziekte of aandoening of een afwijking in eerdere ECG's, medische geschiedenis of lichamelijk onderzoek) die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt in gevaar kunnen brengen vanwege deelname aan het onderzoek of kan de resultaten van het onderzoek of het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen beïnvloeden.
2. Patiënt heeft alfa-1-antitrypsinedeficiëntie als oorzaak van COPD.
3. De patiënt heeft een andere actieve longziekte, zoals overheersende astma, actieve tuberculose, longkanker, bronchiëctasie, sarcoïdose, idiopathische interstitiële longfibrose, primaire pulmonale hypertensie of ongecontroleerde slaapapneu. Allergische rhinitis is niet exclusief.
4. Longchirurgie voor volumevermindering of longtransplantatie: de patiënt heeft een longvolumevermindering, lobectomie of bronchoscopische longvolumevermindering ondergaan (endobronchiale blokkers, luchtwegbypass, endobronchiale kleppen, thermische dampablatie, biologische afdichtingsmiddelen, massale longembolie en luchtwegimplantaten) binnen 1 jaar van screening (bezoek 1).
5. Patiënt gebruikt nachtelijke positieve druk (bijv. continue positieve luchtwegdruk of bi-level positieve luchtwegdruk). De patiënt gebruikt een niet-invasief beademingsapparaat met positieve druk. Opmerking: Een patiënt die continue positieve luchtwegdruk of bi-level positieve luchtwegdruk gebruikt voor het slaapapneusyndroom, is toegestaan ​​in het onderzoek.
6. Patiënt die 2 of meer exacerbaties van COPD had (matige of ernstige intensiteit) in het laatste jaar voorafgaand aan de screening (zie rubriek 7.1 voor de definitie van exacerbatie van COPD).
7. Patiënt is binnen 3 maanden na de screeningperiode in het ziekenhuis opgenomen wegens slecht gecontroleerde COPD.
8. Patiënt heeft een acute verergering van COPD die behandeling met corticosteroïden of antibiotica vereist in het interval van 6 weken voorafgaand aan of tijdens de screeningsperiode.
9. Patiënt heeft binnen 6 weken voorafgaand aan de screeningperiode (een) infectie(s) van de onderste luchtwegen gehad waarvoor antibiotica nodig waren.

10. Patiënt heeft een significante cardiovasculaire aandoening die mogelijk kwetsbaar is voor cardiovasculaire instabiliteit. Opmerking: Enkele voorbeelden van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zijn:

    • Myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek (bezoek 1).
    • Onstabiele angina pectoris of onstabiele aritmie waarvoor wijzigingen in de farmacologische therapie of andere interventie nodig waren binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1), of nieuw gediagnosticeerde aritmie in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening (bezoek 1).
    • Tweedegraads atrioventriculair blok.
    • Gebruik van pacemakers.
    • Ziekenhuisopname binnen 12 maanden voorafgaand aan Screening (Bezoek 1) voor hartfalen functionele klasse III (duidelijke beperking van activiteit en alleen comfortabel in rust) en IV volgens de "New York Heart Association".
11. Patiënt met een QT-interval gecorrigeerd met behulp van Fridericia's formule (QTcF) waarde >450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen of een ECG dat niet geschikt is voor QT-metingen (bijv. slecht gedefinieerde beëindiging van de T-golf).
12. Patiënt met een hartslag <50 of >120 slagen per minuut (bpm).
13. Patiënt heeft klinisch significante ongecontroleerde hypertensie (>180 mmHg) zoals beoordeeld door de onderzoeker.
14. Patiënt heeft convulsies of een voorgeschiedenis van convulsies waarvoor anticonvulsiva nodig waren binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening.
15. Patiënt gebruikt selectieve serotonineheropnameremmers of serotonine-noradrenalineheropnameremmers waarvan de dosis gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de screening niet stabiel is geweest, of hoger is dan de maximaal aanbevolen dosis.
16. Patiënt heeft een symptomatische blaashalsobstructie, acute urineretentie of symptomatische instabiele prostaathypertrofie.
17. Elke laboratoriumafwijking of verdenking van een klinisch relevante ziekte of stoornis (bij anamnese of onderzoek), inclusief ongecontroleerde diabetes of hypokaliëmie (serumkalium < 3,5 mmol/L), die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of invloed hebben op de resultaten of het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, of enige andere veiligheidsoverwegingen naar de mening van de onderzoeker. Opmerking: Kaliumvervanging en hertesten is eenmaal toegestaan ​​als de serumkaliumconcentratie <3,5 mmol/L was bij de screening of voorafgaand aan randomisatie.
18. De patiënt heeft een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een chronische infectie met hepatitis B of C.
19. Geschiedenis van maligniteit van elk orgaansysteem, behandeld of onbehandeld in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid.
20. Patiënt heeft bekend nauwekamerhoekglaucoom.

21. Patiënt heeft in de afgelopen 2 jaar een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of consumeert meer dan 14 (vrouwelijke patiënten) of 21 (mannelijke patiënten) eenheden alcohol per week, of is positief voor drugsmisbruik en alcoholtesten bij screening en voorafgaand aan randomisatie .

    Opmerking: Als een patiënt positief test op een drugstest, die niet kan worden verklaard door het gebruik van voorgeschreven medicatie, wordt hij/zij uitgesloten van het onderzoek. Eenheid=1 glas wijn (125 ml)=1 maat sterke drank=½ pint bier.

22. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (inclusief paradoxaal bronchospasme) voor β2-agonisten, muscarine-anticholinergica of lactose/melkeiwit. Lactose-intolerantie is geen uitsluitingscriterium.

23. Patiënt heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een levende verzwakte vaccinatie gekregen.

    Opmerking: Geïnactiveerde griepvaccinatie, pneumokokkenvaccinatie of elk ander geïnactiveerd vaccin is acceptabel, op voorwaarde dat het niet wordt toegediend binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening of randomisatie (Bezoek 3).

24. Patiënt die, naar de mening van de onderzoeker, zich tijdens het onderzoek niet kan onthouden van in het protocol gedefinieerde verboden medicatie.

25. Patiënt werd in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de screening behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat in een ander klinisch onderzoek.

    Opmerking: deelname van patiënten aan observationele onderzoeken (dwz onderzoeken waarvoor geen verandering van medicatie of aanvullende interventie nodig is) is niet exclusief.

26. Eerdere deelname of eerder falen van het scherm in de huidige studie.
27. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
28. De patiënt heeft zijn rookstatus gewijzigd (dwz opnieuw begonnen of gestopt met roken) of gestart met een programma om te stoppen met roken binnen 6 weken na de screening.
29. Patiënt heeft deelgenomen aan de acute fase van een longrevalidatieprogramma binnen 4 weken voorafgaand aan de screening of zal tijdens het onderzoek de acute fase van een longrevalidatieprogramma ingaan. Een patiënt in de onderhoudsfase van een longrevalidatieprogramma mag niet worden uitgesloten.
30. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten. Het onvermogen om aan de vereisten te voldoen, omvat onder meer een voltooiingspercentage van het e-dagboek van <70% tijdens de aanloopperiode.
31. Patiënt die > 500 ml bloed en/of plasma heeft gedoneerd of verloren in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening.
32. Kwetsbare patiënten (die op grond van een regelgevend of gerechtelijk bevel in een instelling zijn geplaatst).