Uno studio a dose singola per inalazione per valutare l'efficacia, la farmacocinetica (PK), la sicurezza e la tollerabilità di AZD8871 in pazienti con malattie polmonari a lungo termine.

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di ICF firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.
2. I pazienti devono essere maschi e/o femmine di età compresa tra 40 e 85 anni non potenzialmente fertili che non siano in stato di gravidanza/allattamento al momento della firma dell'ICF (Screening; Visita 1).
3. Paziente con una storia clinica consolidata di BPCO da moderata a grave da più di 1 anno allo Screening, secondo le linee guida GOLD COPD.
4. Paziente che è un fumatore attuale o precedente (definito come uno che ha smesso di fumare da almeno 6 mesi prima dello Screening) con una storia di fumo di sigaretta ≥10 pacchetti-anno [Numero di pacchetti-anno=(numero di sigarette al giorno /20)* numero di anni fumati (es. 1 pacchetto-anno=20 sigarette fumate al giorno per 1 anno)].
5. Paziente con rapporto FEV1 post-broncodilatatore/capacità vitale forzata (FVC) <70% sulla base del valore raggiunto dopo inalazione di salbutamolo (400 µg) alla Visita 2. Se il criterio non è soddisfatto, il test può essere ripetuto al più tardi, fino al giorno -14.
6. Paziente con FEV1 post-broncodilatatore che deve essere ≥40% e <80% del valore normale previsto alla Visita 2. Se il criterio non è soddisfatto, il test può essere ripetuto al più tardi, fino al Giorno -14.
7. Il paziente è disposto e, secondo il parere dello sperimentatore, in grado di modificare l'attuale terapia per la BPCO come richiesto dal protocollo e disposto a utilizzare l'ipratropio seguendo il dosaggio e il regime approvati (durante i periodi di run-in e wash-out) con o senza ICS per terapia di mantenimento della BPCO e farmaci di soccorso salbutamolo (se necessario) dalla Visita 1 alla Visita 11.
8. Il paziente deve essere in grado di leggere, parlare e comprendere la lingua locale ed essere disposto a rimanere presso il centro studi come richiesto dal protocollo per completare tutte le valutazioni della visita.
9. Indice di massa corporea (BMI) <40 kg/m2 al momento dello Screening.

10. Le pazienti di sesso femminile devono essere in età fertile definita come:

    • Sterilizzazione permanente o chirurgica, inclusa isterectomia e/o ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia bilaterale.
    • Post-menopausa; di età <50 anni e amenorrea da 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nel range post-menopausale del laboratorio locale.
    • Post-menopausa; di età ≥50 anni e amenorrea da 12 mesi o più, dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
11. I pazienti maschi devono usare preservativo e spermicida per prevenire la gravidanza e l'esposizione al farmaco di un partner, indipendentemente dal sesso o dal potenziale fertile del partner dal giorno della prima somministrazione dell'IP fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione dell'IP. Oltre a un preservativo con spermicida, deve essere utilizzato un secondo metodo contraccettivo altamente efficace (contraccettivi ormonali orali, intravaginali o transdermici, dispositivo intrauterino, sistema di rilascio ormonale intrauterino o astinenza sessuale fino a 3 mesi dopo l'ultima somministrazione dell'IP) con partner donne in età fertile. I metodi a doppia barriera (una combinazione di preservativo maschile con cappuccio, diaframma o spugna con spermicida) non sono considerati metodi contraccettivi altamente efficaci. I pazienti di sesso maschile con una partner incinta devono usare preservativo e spermicida.

Criteri di esclusione:

1. Il paziente ha malattie significative diverse dalla BPCO (vale a dire, malattia o condizione clinicamente rilevante o un'anomalia in precedenti ECG, anamnesi o esami fisici) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio o può influenzare i risultati dello studio o la capacità del paziente di partecipare allo studio.
2. Il paziente ha un deficit di alfa-1 antitripsina come causa della BPCO.
3. Il paziente ha altre malattie polmonari attive come asma predominante, tubercolosi attiva, cancro ai polmoni, bronchiectasie, sarcoidosi, fibrosi polmonare interstiziale idiopatica, ipertensione polmonare primaria o apnea notturna incontrollata. La rinite allergica non è esclusiva.
4. Chirurgia polmonare per riduzione del volume o trapianto di polmone: il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico di riduzione del volume polmonare, lobectomia o riduzione del volume polmonare broncoscopico (bloccanti endobronchiali, bypass delle vie aeree, valvole endobronchiali, ablazione con vapore termico, sigillanti biologici, embolia polmonare massiva e impianti delle vie aeree) entro 1 anno di Screening (Visita 1).
5. Il paziente utilizza la pressione positiva notturna (p. es., pressione positiva continua delle vie aeree o pressione positiva delle vie aeree a due livelli). Il paziente utilizza qualsiasi dispositivo di ventilazione a pressione positiva non invasivo. Nota: nello studio è ammesso un paziente che utilizza una pressione positiva continua delle vie aeree o una pressione positiva delle vie aeree a due livelli per la sindrome da apnea notturna.
6. Pazienti che hanno avuto 2 o più riacutizzazioni di BPCO (di intensità moderata o grave) nell'ultimo anno prima dello Screening (vedere la Sezione 7.1 per la definizione di riacutizzazione di BPCO).
7. Il paziente è stato ricoverato in ospedale a causa di BPCO scarsamente controllato entro 3 mesi dal periodo di screening.
8. - Il paziente ha un peggioramento acuto della BPCO che richiede un trattamento con corticosteroidi o antibiotici nell'intervallo di 6 settimane prima o durante il periodo di screening.
9. Il paziente ha avuto una o più infezioni del tratto respiratorio inferiore che hanno richiesto antibiotici entro 6 settimane prima del periodo di screening.

10. Il paziente ha una malattia cardiovascolare significativa che può essere vulnerabile all'instabilità cardiovascolare. Nota: alcuni esempi di condizioni cardiovascolari clinicamente significative sono:

    • Infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la Visita di Screening (Visita 1).
    • Angina instabile o aritmia instabile che ha richiesto cambiamenti nella terapia farmacologica o altro intervento entro 12 mesi prima dello Screening (Visita 1), o aritmia di nuova diagnosi nei 3 mesi precedenti lo Screening (Visita 1).
    • Blocco atrioventricolare di secondo grado.
    • Uso del pacemaker.
    • Ricovero ospedaliero entro 12 mesi prima dello Screening (Visita 1) per scompenso cardiaco classi funzionali III (marcata limitazione dell'attività e solo confortevole a riposo) e IV secondo la "New York Heart Association".
11. Paziente con un valore dell'intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >450 ms per i maschi e >470 ms per le femmine o un ECG non adatto per le misurazioni del QT (p. es., terminazione dell'onda T mal definita).
12. Paziente con una frequenza cardiaca <50 o >120 battiti al minuto (bpm).
13. - Il paziente presenta ipertensione non controllata clinicamente significativa (> 180 mmHg) valutata dallo sperimentatore.
14. - Il paziente ha convulsioni o una storia di convulsioni che richiedono anticonvulsivanti entro 12 mesi prima dello screening.
15. Il paziente sta assumendo inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina la cui dose non è stata stabile per almeno 4 settimane prima dello screening o supera la dose massima raccomandata.
16. Il paziente ha un'ostruzione sintomatica del collo vescicale, ritenzione urinaria acuta o ipertrofia prostatica non stabile sintomatica.
17. Qualsiasi anomalia di laboratorio o sospetto di qualsiasi malattia o disturbo clinicamente rilevante (sull'anamnesi o sull'esame), inclusi diabete non controllato o ipokaliemia (potassio sierico <3,5 mmol/L), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono mettere a rischio il paziente a causa della partecipazione allo studio, o influenzare i risultati o la capacità del paziente di partecipare allo studio, o qualsiasi altro problema di sicurezza secondo l'opinione dello sperimentatore. Nota: la sostituzione del potassio e la ripetizione del test sono consentite una sola volta se la concentrazione sierica di potassio era <3,5 mmol/L allo screening o prima della randomizzazione.
18. Il paziente ha un'infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da epatite cronica B o C.
19. Storia di malignità di qualsiasi sistema di organi, trattata o non trattata negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare localizzato della pelle.
20. Il paziente ha conosciuto glaucoma ad angolo chiuso.

21. Il paziente ha una storia di abuso di droghe negli ultimi 2 anni o consuma più di 14 (pazienti di sesso femminile) o 21 (pazienti di sesso maschile) unità di alcol alla settimana, o risulta positivo per droghe d'abuso e alcol test allo screening e prima della randomizzazione .

    Nota: se un paziente risulta positivo a qualsiasi test per droghe d'abuso, che non può essere spiegato dall'uso di farmaci prescritti, sarà escluso dallo studio. Unità=1 bicchiere di vino (125 ml)=1 misurino di alcolici=½ pinta di birra.

22. Il paziente ha una storia di ipersensibilità (incluso broncospasmo paradosso) ai β2-agonisti, agli anticolinergici muscarinici o al lattosio/proteine ​​del latte. L'intolleranza al lattosio non è un criterio di esclusione.

23. Il paziente ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dello screening.

    Nota: la vaccinazione influenzale inattivata, la vaccinazione pneumococcica o qualsiasi altro vaccino inattivato è accettabile a condizione che non venga somministrato entro 7 giorni prima dello screening o della randomizzazione (visita 3).

24. Paziente che, a parere dello sperimentatore, non è in grado di astenersi dai farmaci proibiti definiti dal protocollo durante lo studio.

25. Il paziente è stato trattato con un farmaco o dispositivo sperimentale in un altro studio clinico negli ultimi 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale dei due è più lungo) prima dello screening.

    Nota: la partecipazione del paziente a studi osservazionali (ossia, studi che non richiedono modifiche ai farmaci o un intervento aggiuntivo) non è esclusiva.

26. Precedente partecipazione o precedente fallimento dello schermo nel presente studio.
27. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
28. Il paziente ha cambiato il proprio stato di fumatore (ovvero, ha ripreso o smesso di fumare) o ha iniziato un programma per smettere di fumare entro 6 settimane dallo screening.
29. Paziente che ha partecipato alla fase acuta di un programma di riabilitazione polmonare entro 4 settimane prima dello screening o che entrerà nella fase acuta di un programma di riabilitazione polmonare durante lo studio. Non è da escludere un paziente in fase di mantenimento di un programma di riabilitazione polmonare.
30. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio. L'incapacità di soddisfare i requisiti include un tasso di completamento del diario elettronico <70% durante il periodo di rodaggio.
31. Pazienti che hanno donato o perso >500 ml di sangue e/o plasma nei 3 mesi precedenti lo screening.
32. Pazienti vulnerabili (che sono stati collocati in un istituto a causa di un ordine normativo o del tribunale).