- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT03787849
Epigenética no Delirium de Emergência Pediátrica Pós-Operatória (EPOPED)
19 de janeiro de 2022 atualizado por: Maria José Carvalho Carmona, University of Sao Paulo
Investigação do perfil de metilação do DNA em crianças que apresentaram delírio de emergência
O emergence delirium (DE) infere a ocorrência de alterações de comportamento e cognição durante o período pós-operatório imediato.
Os principais sinais e sintomas da TA são os distúrbios da consciência e percepção do ambiente, com desorientação e alterações perceptivas, incluindo hipersensibilidade a estímulos externos e comportamentos motores hiperativos.
A incidência pode ser superior a 80%.
Os fatores de risco incluem idade pré-escolar, uso de sevoflurano, cirurgias oftalmológicas e otorrinolaringológicas, ansiedade da criança, ansiedade dos pais ou cuidadores.
A recorrência da DE é controversa.
A única escala validada para o diagnóstico de DE é a PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium).
A prevenção é a melhor conduta, assim como o uso de alfa-2 agonistas, propofol e anestesia venosa total.
Ainda não há marcadores claros para delirium pós-operatório, especialmente DE.
Alterações cognitivas podem estar relacionadas a modificações epigenéticas.
As alterações epigenéticas induzidas pela anestesia podem ser a chave para entender as complicações e os resultados perioperatórios e é um campo de pesquisa futura em anestesia.
O estudo tem como objetivo analisar o perfil de metilação do DNA em crianças com DE.
Será realizado um estudo prospectivo e randomizado em até 322 crianças submetidas à anestesia geral (grupo inalatório ou grupo intravenoso) para realização de procedimentos endoscópicos no Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Brasil.
Serão coletadas amostras de sangue dos pacientes e será realizada análise do perfil de metilação do DNA pela técnica de array em 40 crianças (20 de cada grupo) que apresentaram DE e também em 08 casos controle.
Além disso, será correlacionada a ocorrência de DE com o grau de ansiedade da criança, dos pais e durante a indução anestésica, além de comparar as duas técnicas anestésicas com a ocorrência de TA e alterações cognitivas pós-operatórias tardias.
Visão geral do estudo
Status
Concluído
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
FUNDAMENTO: Os riscos de neurotoxicidade e comprometimento cognitivo tardio respaldaram a recente recomendação da US Food and Drug Administration (FDA) sobre cautela na indicação de anestesia em crianças até 3 anos de idade.
Dentre as alterações cognitivas relacionadas à anestesia pediátrica, o delirium ao despertar (DE) é frequente em pré-escolares.
Não há consenso sobre os fatores de risco e formas de prevenção da DE, que ocorre com maior frequência após anestesia inalatória.
Por outro lado, as alterações epigenéticas induzidas pela anestesia podem ser a chave para a compreensão de várias complicações e resultados perioperatórios.
Não há biomarcadores específicos para DE.
Esses biomarcadores seriam usados para medir o risco de disfunção erétil e contribuiriam para a prevenção e tratamento.
Foi levantada a hipótese de que as alterações comportamentais na DE podem estar relacionadas a modificações epigenéticas, analisadas por meio do perfil de metilação do DNA.
OBJETIVOS: O objetivo principal do estudo é investigar o perfil de metilação do DNA em crianças com disfunção erétil.
Os objetivos secundários são avaliar a correlação entre o perfil de metilação do DNA com a técnica anestésica e o grau de ansiedade pré-operatória.
MÉTODOS: Crianças (N=322) de 1 a 12 anos, candidatas à endoscopia digestiva sob anestesia geral, serão recrutadas em ambulatório de um hospital universitário terciário.
Após consentimento informado, a ansiedade pré-operatória da criança e dos pais será avaliada por meio da Escala de Ansiedade Pré-operatória de Yale modificada (mYPAS) e VAS-Anx (Anxiety Visual Analogic Scale), respectivamente.
A qualidade da indução anestésica será avaliada por meio das escalas Pediatric Anesthesia Behavior (PAB) e Perioperative Adult Child Behavior Interaction Scale (PACBIS).
Após indução inalatória com sevoflurano, será realizada coleta de amostra de sangue para avaliação da metilação do DNA, seguida de randomização em dois grupos para manutenção da anestesia pela técnica venosa, com propofol ou anestesia inalatória com sevoflurano.
Ao acordar, o DE será avaliado por meio da escala PAED (Pediatric Anesthesia Emergence Delirium).
Vinte crianças de cada grupo apresentando DE e 08 casos de controle terão suas amostras de sangue venoso enviadas para análise de metilação do DNA pela técnica de array.
Após a alta hospitalar, as mudanças comportamentais pós-operatórias serão observadas por meio do questionário PHBQ (Post Hospitalization Behavior Questionnaire).
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
175
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
-
São Paulo, Brasil
- Instituto da Crianca do Hospital das Clinicas da FMUSP
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
1 ano a 12 anos (Filho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- crianças com estado físico ASA 1, 2 ou 3
Critério de exclusão:
- crianças sob medicação psiquiátrica
- atrasos no desenvolvimento
- síndromes genéticas que cursam com atrasos no desenvolvimento
- contra-indicação para randomização
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Triagem
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Sevoflurano
Todas as crianças receberão anestesia inalatória com sevoflurano através de máscara facial em concentrações entre 3-8% para indução anestésica.
Após indução e punção venosa periférica, a anestesia será mantida apenas com sevoflurano 3% até o término do procedimento.
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Todas as crianças receberão anestesia inalatória com sevoflurano através de máscara facial em concentrações entre 3-8% para indução anestésica.
Após indução e punção venosa periférica, a anestesia será mantida apenas com sevoflurano 3% até o término do procedimento.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Propofol
Todas as crianças receberão anestesia inalatória com sevoflurano através de máscara facial em concentrações entre 3-8% até perda de consciência e punção venosa periférica.
Após isso, o sevoflurano será desligado e sua depuração será analisada através do monitor analisador de gases.
A partir daí, a anestesia será mantida como venosa total com infusão contínua de propofol 100 mcg.kg.min-1 até o término do procedimento.
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Todas as crianças receberão anestesia inalatória com sevoflurano através de máscara facial em concentrações entre 3-8% até perda de consciência e punção venosa periférica.
Após isso, o sevoflurano será desligado e sua depuração será analisada através do monitor analisador de gases.
A partir daí, a anestesia será mantida como venosa total com infusão contínua de propofol 100 mcg.kg.min-1 até o término do procedimento.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Perfil de metilação do DNA de crianças que apresentaram delirium de emergência
Prazo: Em média um mês após a alta do ambulatório.
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O perfil de metilação do DNA será medido por meio de um experimento de array na plataforma Illumina iScanSQ (Illumina®) utilizando os kits BeadChip Infinium MethylationEPIC e BeadChip HumanCytoSNP850K, seguindo o protocolo e as instruções do fabricante.
As amostras extraídas serão inicialmente tratadas com bissulfito utilizando o EZ DNA Methylation Kit (Zymo Research®).
O perfil de metilação é medido pelo valor Beta.
Este valor varia de 0 a 1. Quanto mais próximo de zero, mais hipometilado é o DNA e mais próximo de 1, mais hipermetilado é o DNA.
Para comparar o perfil, será utilizado o valor médio de Beta de cada paciente com delírio de emergência e seus controles.
Todos os dados brutos obtidos serão analisados por métodos de bioinformática para compor o perfil de metilação do DNA de cada paciente.
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Em média um mês após a alta do ambulatório.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Delírio de emergência
Prazo: Primeiro, 5º, 10º e 15º minutos após o despertar da anestesia
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O delírio de emergência será medido por meio da escala Pediatric Anesthesia Emergence Delirium (PAED).
Esta escala mede 5 itens relativos ao despertar da criança: contato visual com o cuidador, intencionalidade da ação da criança, consciência do ambiente da criança, inquietação da criança e se a criança está inconsolável.
Os três primeiros itens são pontuados de 4 a 1 da seguinte forma: 4 nada, 3 só um pouco, 2 bastante, 1 muito, 0 extremamente.
Os itens 4 e 5 são pontuados da seguinte forma: 0 nada, 1 só um pouco, 2 bastante, 3 muito, 4 extremamente.
As pontuações de cada item foram somadas para obter uma pontuação total da escala Pediatric Anesthesia Emergence Delirium (PAED).
O grau de delírio de emergência aumentou diretamente com a pontuação total.
Consideramos um escore ≥ 10 como ponto de corte para delírio de emergência.
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Primeiro, 5º, 10º e 15º minutos após o despertar da anestesia
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Ansiedade pré-operatória infantil
Prazo: 10 minutos antes da indução da anestesia
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Este resultado será medido através da Escala de Ansiedade Pré-operatória de Yale (mYPAS) modificada.
Essa escala analisa 5 itens referentes ao comportamento da criança logo antes da indução anestésica. A. Atividade 1 Olhando ao redor. 2 Não explorar.
3 Passar do brinquedo para o pai de maneira desfocada.
4 Ativamente tentando fugir.
B. Vocalizações 1 Lendo ou fazendo perguntas. 2 Responder aos adultos, mas sussurra.
3 Silencioso ou sem sons.
4 choramingando ou chorando silenciosamente.
5 Chorando.
6 Chorando ou gritando alto.
C. Expressividade emocional 1 Manifestamente feliz. 2 Neutro.
3 Preocupado a assustado. 4 Aflito.
D. Estado de aparente excitação 1 Alerta. 2 Criança sentada quieta e quieta.
3 Vigilante.
4 Em pânico.
E. Uso dos pais 1 Ocupado brincando. 2 Estende a mão para os pais.
3 Olha para os pais em silêncio.
4 Mantém o pai.
Para calcular a pontuação final, dividimos a nota de cada item pela maior possível, somamos todos os valores produzidos, dividimos por 5 e multiplicamos por 100.
Escore ≥ 30 indica alta ansiedade antes da anestesia.
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10 minutos antes da indução da anestesia
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Ansiedade do cuidador antes da anestesia
Prazo: 10 minutos antes da indução da anestesia
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Esse desfecho será medido por meio de uma Escala Visual Analógica (EVA) validada para ansiedade.
Trata-se de uma escala de 100 mm, que será aplicada aos cuidadores logo antes da indução anestésica.
Escore maior ou igual a 70 mm será considerado alta ansiedade do cuidador.
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10 minutos antes da indução da anestesia
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Comportamento da criança e interação do adulto durante a indução anestésica
Prazo: Primeiro minuto durante a monitorização e indução anestésica
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Esse resultado será medido por meio da Escala de Interação de Comportamento Adulto Criança Perioperatória (PACBIS).
O PACBIS consiste em quatro domínios (Enfrentamento da Criança, Sofrimento da Criança, Pai Positivo e Pai Negativo), cada um dos quais recebe uma das três pontuações possíveis (0, 1 ou 2).
Pontuações para cada domínio são atribuídas com base na impressão do observador sobre a expressão mais típica do comportamento do sujeito dentro desse domínio durante o período de observação.
Ao identificar a área específica que leva a respostas comportamentais desadaptativas, seremos capazes de correlacionar com a ocorrência de delírio de emergência.
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Primeiro minuto durante a monitorização e indução anestésica
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Comportamento da criança durante a indução anestésica
Prazo: Primeiro minuto durante a indução anestésica
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Esse resultado será medido por meio do escore Pediatric Anesthesia Behavior (PAB).
A pontuação do Pediatric Anesthesia Behavior (PAB) é pontuada de um a três com base nos critérios: Grupo 1 feliz, calmo e controlado, compatível com a indução, Grupo 2 (triste) choroso e/ou retraído, mas compatível com a indução ou Grupo 3 (bravo) resistência vocal alta (gritos ou berros) e/ou resistência física à indução exigindo contenção física por funcionários e/ou pais.
Pontuações mais altas (2 ou 3) podem estar associadas ao delírio de emergência e ao desenvolvimento de mudanças de comportamento pós-hospitalização.
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Primeiro minuto durante a indução anestésica
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Mudanças de comportamento pós-hospitalização
Prazo: Primeiro, 7º e 14º dia após a alta do ambulatório
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Este resultado será medido através do Questionário de Comportamento Pós-Hospitalar.
Este questionário é composto pelas seguintes questões: Seu filho faz barulho para comer?
Seu filho passa o tempo apenas sentado ou deitado?
Seu filho não está interessado no que acontece ao seu redor?
Seu filho fica chateado quando você o deixa sozinho por alguns minutos?
Seu filho precisa de muita ajuda para fazer as coisas?
É difícil fazer com que seu filho se interesse em fazer as coisas?
Seu filho tem acessos de raiva?
É difícil fazer seu filho falar com você?
Seu filho tem pesadelos ou acorda e chora?
Seu filho tem dificuldade para dormir?
Seu filho tem pouco apetite?
Para cada item, os pais são solicitados a comparar o comportamento de seu filho antes da hospitalização com seu comportamento atual da seguinte forma: muito menos do que antes (1), menos do que antes (2), o mesmo de antes (3), mais do que antes (4), e muito mais do que antes (5).
Pontuação ≥ 3 será considerada positiva.
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Primeiro, 7º e 14º dia após a alta do ambulatório
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
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Investigadores
- Investigador principal: Maria JC Carmona, PHD, Associate professor
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Locatelli BG, Ingelmo PM, Emre S, Meroni V, Minardi C, Frawley G, Benigni A, Di Marco S, Spotti A, Busi I, Sonzogni V. Emergence delirium in children: a comparison of sevoflurane and desflurane anesthesia using the Paediatric Anesthesia Emergence Delirium scale. Paediatr Anaesth. 2013 Apr;23(4):301-8. doi: 10.1111/pan.12038. Epub 2012 Oct 9.
- Androsova G, Krause R, Winterer G, Schneider R. Biomarkers of postoperative delirium and cognitive dysfunction. Front Aging Neurosci. 2015 Jun 9;7:112. doi: 10.3389/fnagi.2015.00112. eCollection 2015.
- Evered L, Silbert B, Knopman DS, Scott DA, DeKosky ST, Rasmussen LS, Oh ES, Crosby G, Berger M, Eckenhoff RG; Nomenclature Consensus Working Group. Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery-2018. Br J Anaesth. 2018 Nov;121(5):1005-1012. doi: 10.1016/j.bja.2017.11.087. Epub 2018 Jun 15.
- Aldecoa C, Bettelli G, Bilotta F, Sanders RD, Audisio R, Borozdina A, Cherubini A, Jones C, Kehlet H, MacLullich A, Radtke F, Riese F, Slooter AJ, Veyckemans F, Kramer S, Neuner B, Weiss B, Spies CD. European Society of Anaesthesiology evidence-based and consensus-based guideline on postoperative delirium. Eur J Anaesthesiol. 2017 Apr;34(4):192-214. doi: 10.1097/EJA.0000000000000594. Erratum In: Eur J Anaesthesiol. 2018 Sep;35(9):718-719.
- Hansen TG. Use of anesthetics in young children Consensus statement of the European Society of Anaesthesiology (ESA), the European Society for Paediatric Anaesthesiology (ESPA), the European Association of Cardiothoracic Anaesthesiology (EACTA), and the European Safe Tots Anaesthesia Research Initiative (EuroSTAR). Paediatr Anaesth. 2017 Jun;27(6):558-559. doi: 10.1111/pan.13160. No abstract available.
- Andropoulos DB, Greene MF. Anesthesia and Developing Brains - Implications of the FDA Warning. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):905-907. doi: 10.1056/NEJMp1700196. Epub 2017 Feb 8. No abstract available.
- Mason KP. Paediatric emergence delirium: a comprehensive review and interpretation of the literature. Br J Anaesth. 2017 Mar 1;118(3):335-343. doi: 10.1093/bja/aew477.
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- Jacob Z, Li H, Makaryus R, Zhang S, Reinsel R, Lee H, Feng T, Rothman DL, Benveniste H. Metabolomic profiling of children's brains undergoing general anesthesia with sevoflurane and propofol. Anesthesiology. 2012 Nov;117(5):1062-71. doi: 10.1097/ALN.0b013e31826be417.
- Huett C, Baehner T, Erdfelder F, Hoehne C, Bode C, Hoeft A, Ellerkmann RK. Prevention and Therapy of Pediatric Emergence Delirium: A National Survey. Paediatr Drugs. 2017 Apr;19(2):147-153. doi: 10.1007/s40272-017-0212-x.
- Somaini M, Engelhardt T, Fumagalli R, Ingelmo PM. Emergence delirium or pain after anaesthesia--how to distinguish between the two in young children: a retrospective analysis of observational studies. Br J Anaesth. 2016 Mar;116(3):377-83. doi: 10.1093/bja/aev552.
- Moore AD, Anghelescu DL. Emergence Delirium in Pediatric Anesthesia. Paediatr Drugs. 2017 Feb;19(1):11-20. doi: 10.1007/s40272-016-0201-5. Erratum In: Paediatr Drugs. 2017 Jun;19(3):267.
- Almenrader N, Passariello M, Coccetti B, Haiberger R, Pietropaoli P. Premedication in children: a comparison of oral midazolam and oral clonidine. Paediatr Anaesth. 2007 Dec;17(12):1143-9. doi: 10.1111/j.1460-9592.2007.02332.x.
- Prabhu MK, Mehandale SG. Comparison of oral dexmedetomidine versus oral midazolam as premedication to prevent emergence agitation after sevoflurane anaesthesia in paediatric patients. Indian J Anaesth. 2017 Feb;61(2):131-136. doi: 10.4103/0019-5049.199852.
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- Chandler JR, Myers D, Mehta D, Whyte E, Groberman MK, Montgomery CJ, Ansermino JM. Emergence delirium in children: a randomized trial to compare total intravenous anesthesia with propofol and remifentanil to inhalational sevoflurane anesthesia. Paediatr Anaesth. 2013 Apr;23(4):309-15. doi: 10.1111/pan.12090.
- Abdulatif M, Ahmed A, Mukhtar A, Badawy S. The effect of magnesium sulphate infusion on the incidence and severity of emergence agitation in children undergoing adenotonsillectomy using sevoflurane anaesthesia. Anaesthesia. 2013 Oct;68(10):1045-52. doi: 10.1111/anae.12380. Epub 2013 Aug 3.
- Levenson JM, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nat Rev Neurosci. 2005 Feb;6(2):108-18. doi: 10.1038/nrn1604.
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- Stary CM, Patel HH, Roth DM. Epigenetics: The Epicenter for Future Anesthesia Research? Anesthesiology. 2015 Oct;123(4):743-4. doi: 10.1097/ALN.0000000000000808. No abstract available.
- Block RI, Magnotta VA, Bayman EO, Choi JY, Thomas JJ, Kimble KK. Are Anesthesia and Surgery during Infancy Associated with Decreased White Matter Integrity and Volume during Childhood? Anesthesiology. 2017 Nov;127(5):788-799. doi: 10.1097/ALN.0000000000001808.
- Jevtovic-Todorovic V. Exposure of Developing Brain to General Anesthesia: What Is the Animal Evidence? Anesthesiology. 2018 Apr;128(4):832-839. doi: 10.1097/ALN.0000000000002047.
- Graham MR. Clinical update regarding general anesthesia-associated neurotoxicity in infants and children. Curr Opin Anaesthesiol. 2017 Dec;30(6):682-687. doi: 10.1097/ACO.0000000000000520.
- Warner DO, Shi Y, Flick RP. Anesthesia and Neurodevelopment in Children: Perhaps the End of the Beginning. Anesthesiology. 2018 Apr;128(4):700-703. doi: 10.1097/ALN.0000000000002121. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
24 de setembro de 2018
Conclusão Primária (Real)
7 de dezembro de 2021
Conclusão do estudo (Real)
31 de dezembro de 2021
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
18 de dezembro de 2018
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
21 de dezembro de 2018
Primeira postagem (Real)
26 de dezembro de 2018
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
20 de janeiro de 2022
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
19 de janeiro de 2022
Última verificação
1 de janeiro de 2022
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Transtornos Mentais, Desordem Mental
- Processos Patológicos
- Doenças do Sistema Nervoso
- Manifestações Neurológicas
- Confusão
- Manifestações Neurocomportamentais
- Distúrbios Neurocognitivos
- Delírio
- Delírio de emergência
- Complicações pós-operatórias
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Depressores do Sistema Nervoso Central
- Anestésicos Intravenosos
- Anestésicos Gerais
- Inibidores da agregação plaquetária
- Hipnóticos e Sedativos
- Anestésicos, Inalação
- Anestésicos
- Propofol
- Sevoflurano
Outros números de identificação do estudo
- EPOPED-USP
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Não
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
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