Эпигенетика в послеоперационном педиатрическом делирии (EPOPED)
19 января 2022 г. обновлено: Maria José Carvalho Carmona, University of Sao Paulo
Исследование профиля метилирования ДНК у детей с эмерджентным делирием
Возникновение делирия (ЭД) предполагает возникновение изменений поведения и когнитивных функций в раннем послеоперационном периоде.
Основными признаками и симптомами ЭД являются нарушения сознания и восприятия окружающего мира с дезориентацией и перцептивными изменениями, включая гиперчувствительность к внешним раздражителям и гиперактивное двигательное поведение.
Заболеваемость может быть выше 80%.
Факторы риска включают дошкольный возраст, использование севофлурана, офтальмологические и оториноларингологические операции, тревогу у детей, тревогу родителей или опекунов.
Повторение ЭД является спорным.
Единственной утвержденной шкалой для диагностики ЭД является PAED (делириум возникновения детской анестезии).
Лучшим подходом является профилактика, а также использование агонистов альфа-2, пропофола и тотальной внутривенной анестезии.
До сих пор нет четких маркеров послеоперационного делирия, особенно ЭД.
Когнитивные изменения могут быть связаны с эпигенетическими модификациями.
Эпигенетические изменения, вызванные анестезией, могут быть ключом к пониманию периоперационных осложнений и исходов и являются областью будущих исследований в области анестезии.
Исследование направлено на анализ профиля метилирования ДНК у детей с ЭД.
Проспективное рандомизированное исследование будет проведено у 322 детей, подвергающихся общей анестезии (групповой ингаляции или внутривенной группе) для выполнения эндоскопических процедур в Instituto da Criança, Hospital das Clinicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Sao Paulo, Бразилия.
У пациентов будут взяты образцы крови, и анализ профиля метилирования ДНК с помощью метода массива будет выполнен у 40 детей (по 20 в каждой группе), у которых была ЭД, а также у 08 контрольных случаев.
Кроме того, возникновение ЭД будет коррелировать со степенью беспокойства ребенка, родителей и во время индукции анестезии, в дополнение к сравнению двух методов анестезии с возникновением ЭД и поздними послеоперационными когнитивными нарушениями.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Вмешательство/лечение
Подробное описание
ПРЕДПОСЫЛКИ: Риск нейротоксичности и поздних когнитивных нарушений поддерживает недавнюю рекомендацию Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) об осторожности при назначении анестезии детям до 3 лет.
Среди когнитивных нарушений, связанных с педиатрической анестезией, у детей дошкольного возраста часто встречается эмерджентный делирий (ЭД).
Нет единого мнения о факторах риска и формах профилактики ЭД, которая чаще возникает после ингаляционной анестезии.
С другой стороны, эпигенетические изменения, вызванные анестезией, могут быть ключом к пониманию различных осложнений и периоперационных исходов.
Специфических биомаркеров ЭД не существует.
Такие биомаркеры будут использоваться для измерения риска ЭД и будут способствовать профилактике и лечению.
Было высказано предположение, что поведенческие изменения при ЭД могут быть связаны с эпигенетическими модификациями, анализируемыми с помощью профиля метилирования ДНК.
ЦЕЛИ: Основная цель исследования — изучить профиль метилирования ДНК у детей с ЭД.
Второстепенными целями являются оценка корреляции между профилем метилирования ДНК с методом анестезии и степенью предоперационной тревоги.
МЕТОДЫ: Дети (N = 322) в возрасте от 1 до 12 лет, кандидаты на эндоскопию пищеварительного тракта под общей анестезией, будут набраны в амбулаторной клинике третичной университетской больницы.
После получения информированного согласия предоперационная тревожность ребенка и родителей будет оцениваться с помощью модифицированной Йельской шкалы предоперационной тревожности (mYPAS) и VAS-Anx (визуально-аналоговая шкала тревожности) соответственно.
Качество индукции анестезии будет оцениваться с помощью шкалы педиатрического поведения при анестезии (PAB) и периоперационной шкалы поведения взрослых и детей (PACBIS).
После ингаляционной индукции севофлураном будет проведен сбор образцов крови для оценки метилирования ДНК с последующим рандомизацией в две группы для поддержания анестезии с использованием венозной техники, пропофола или ингаляционной анестезии севофлураном.
После пробуждения ЭД будет оцениваться по шкале PAED (делириум возникновения детской анестезии).
У двадцати детей из каждой группы с ЭД, а также у 08 контрольных случаев будут отправлены образцы венозной крови для анализа метилирования ДНК с использованием матричного метода.
После выписки из больницы послеоперационные поведенческие изменения будут наблюдаться с помощью опросника PHBQ (опросник поведения после госпитализации).
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
175
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
São Paulo, Бразилия
- Instituto da Crianca do Hospital das Clinicas da FMUSP
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 1 год до 12 лет (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- дети с физическим статусом ASA 1, 2 или 3
Критерий исключения:
- дети на психиатрическом лечении
- задержки развития
- генетические синдромы, протекающие с задержкой развития
- противопоказание к рандомизации
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Скрининг
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Двойной
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Севофлуран
Все дети получат ингаляционную анестезию севофлураном через лицевую маску в концентрации от 3 до 8% для индукции анестезии.
После индукции и пункции периферических вен анестезия будет поддерживаться только севофлураном 3% до завершения процедуры.
|
Все дети получат ингаляционную анестезию севофлураном через лицевую маску в концентрации от 3 до 8% для индукции анестезии.
После индукции и пункции периферических вен анестезия будет поддерживаться только севофлураном 3% до завершения процедуры.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Пропофол
Все дети будут получать ингаляционную анестезию севофлураном через лицевую маску в концентрации от 3 до 8% до потери сознания и пункции периферических вен.
После этого севофлуран будет отключен, а его клиренс будет проанализирован с помощью монитора-газоанализатора.
Отсюда анестезия будет поддерживаться как тотальная венозная с непрерывной инфузией пропофола 100 мкг/кг/мин до завершения процедуры.
|
Все дети будут получать ингаляционную анестезию севофлураном через лицевую маску в концентрации от 3 до 8% до потери сознания и пункции периферических вен.
После этого севофлуран будет отключен, а его клиренс будет проанализирован с помощью монитора-газоанализатора.
Отсюда анестезия будет поддерживаться как тотальная венозная с непрерывной инфузией пропофола 100 мкг/кг/мин до завершения процедуры.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Профиль метилирования ДНК детей с эмерджентным делирием
Временное ограничение: В среднем через месяц после выписки из поликлиники.
|
Профиль метилирования ДНК будет измеряться с помощью эксперимента с массивом на платформе Illumina iScanSQ (Illumina®) с использованием наборов BeadChip Infinium MethylationEPIC и BeadChip HumanCytoSNP850K в соответствии с протоколом и инструкциями производителя.
Извлеченные образцы сначала будут обработаны бисульфитом с использованием набора для метилирования ДНК EZ (Zymo Research®).
Профиль метилирования измеряется значением бета.
Это значение находится в диапазоне от 0 до 1. Чем ближе к нулю, тем более гипометилирована ДНК и ближе к 1, тем более гиперметилирована ДНК.
Для сравнения профиля будет использоваться среднее значение бета у каждого пациента с эмерджентным делирием и у их контрольной группы.
Все полученные необработанные данные будут проанализированы методами биоинформатики для составления профиля метилирования ДНК каждого пациента.
|
В среднем через месяц после выписки из поликлиники.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Возникновение бреда
Временное ограничение: Первая, 5-я, 10-я и 15-я минуты после пробуждения наркоза
|
Появление делирия будет измеряться с помощью шкалы детского анестезиологического делирия (PAED).
Эта шкала измеряет 5 пунктов, касающихся пробуждения ребенка: зрительный контакт с воспитателем, целенаправленность действий ребенка, осведомленность об окружающей обстановке, беспокойство ребенка и безутешность ребенка.
Первые три пункта оцениваются от 4 до 1 следующим образом: 4 совсем нет, 3 немного, 2 довольно сильно, 1 очень сильно, 0 очень.
Пункты 4 и 5 оцениваются следующим образом: 0 совсем нет, 1 совсем немного, 2 довольно сильно, 3 очень сильно, 4 очень.
Баллы по каждому пункту суммировали для получения общего балла по шкале педиатрической анестезии при появлении бреда (PAED).
Степень возникновения делирия возрастала прямо с суммой баллов.
Мы считали показатель ≥ 10 пороговым значением возникновения делирия.
|
Первая, 5-я, 10-я и 15-я минуты после пробуждения наркоза
|
|
Детская предоперационная тревожность
Временное ограничение: За 10 минут до индукции анестезии
|
Этот результат будет измеряться с помощью модифицированной Йельской шкалы предоперационной тревоги (mYPAS).
Эта шкала анализирует 5 пунктов, касающихся поведения ребенка непосредственно перед индукцией анестезии. А. Занятие 1 Оглядеться. 2 Не изучает.
3 Беспорядочный переход от игрушки к родителю.
4 Активно пытается уйти.
Б. Вокализация 1 Чтение или задавание вопросов. 2 Отвечает взрослым, но шепчет.
3 Тихо или нет звуков.
4 Скулит или беззвучно плачет.
5 Плачет.
6 Плачет или громко кричит.
C. Эмоциональная экспрессивность 1 Явно счастлив. 2 Нейтральный.
3 Беспокоиться или бояться. 4 Обеспокоенный.
D. Состояние кажущегося возбуждения 1 Предупреждение. 2 Ребенок сидит неподвижно и тихо.
3 Бдительный.
4 В панике.
E. Использование родителей 1 Занят игрой. 2 Обращается к родителю.
3 Смотрит на родителей спокойно.
4 Удерживает родителя.
Чтобы рассчитать окончательный балл, мы делим рейтинг каждого элемента на максимально возможное, складываем все полученные значения, делим на 5 и умножаем на 100.
≥ 30 баллов указывает на высокую тревогу перед анестезией.
|
За 10 минут до индукции анестезии
|
|
Беспокойство опекуна перед анестезией
Временное ограничение: За 10 минут до индукции анестезии
|
Этот результат будет измеряться с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), проверенной на тревожность.
Это 100-миллиметровая шкала, которую будут применять к лицам, осуществляющим уход, непосредственно перед индукцией анестезии.
Оценка выше или равная 70 мм будет рассматриваться как высокая тревожность лица, осуществляющего уход.
|
За 10 минут до индукции анестезии
|
|
Поведение детей и взаимодействие взрослых во время индукции анестезии
Временное ограничение: Первая минута во время мониторинга и индукции анестезии
|
Этот результат будет измеряться с помощью периоперационной шкалы взаимодействия поведения взрослых и детей (PACBIS).
PACBIS состоит из четырех доменов (Совладание с ребенком, Стресс ребенка, Положительный для родителей и Отрицательный для родителей), каждому из которых присваивается одна из трех возможных оценок (0, 1 или 2).
Баллы для каждой области присваиваются на основе впечатления наблюдателя о наиболее типичном выражении поведения субъекта в этой области в течение периода наблюдения.
Определив конкретную область, приводящую к неадекватным поведенческим реакциям, мы сможем сопоставить возникновение эмерджентного бреда.
|
Первая минута во время мониторинга и индукции анестезии
|
|
Поведение детей во время индукции анестезии
Временное ограничение: Первая минута во время индукции анестезии
|
Этот результат будет оцениваться по шкале педиатрического поведения при анестезии (PAB).
Шкала педиатрического анестезиологического поведения (PAB) оценивается по шкале от одного до трех на основе критериев: группа 1 счастливое спокойствие и сдержанность, соответствует индукции, группа 2 (грустный) слезливость и/или замкнутость, но соответствует индукции или группа 3 (безумие) громкое голосовое сопротивление (крик или крик) и/или физическое сопротивление индукции, требующее физического сдерживания со стороны персонала и/или родителей.
Более высокие баллы (2 или 3) могут быть связаны с возникновением делирия и развитием постгоспитальных изменений поведения.
|
Первая минута во время индукции анестезии
|
|
Изменения в поведении после госпитализации
Временное ограничение: Первые, 7-е и 14-е сутки после выписки из поликлиники
|
Этот результат будет оцениваться с помощью опросника поведения после госпитализации.
Эта анкета состоит из следующих вопросов: Суетится ли ваш ребенок по поводу еды?
Ваш ребенок проводит время, просто сидя или лежа?
Ваш ребенок не интересуется тем, что происходит вокруг него?
Ваш ребенок расстраивается, когда вы оставляете его одного на несколько минут?
Ваш ребенок нуждается в большой помощи, чтобы делать что-то?
Сложно ли заинтересовать ребенка чем-то?
Бывают ли у вашего ребенка истерики?
Трудно ли заставить ребенка говорить с вами?
Ваш ребенок видит плохие сны или просыпается и плачет?
Ваш ребенок плохо засыпает?
У вашего ребенка плохой аппетит?
По каждому пункту родителей просят сравнить поведение их ребенка до госпитализации с их текущим поведением следующим образом: намного меньше, чем раньше (1), меньше, чем раньше (2), так же, как и раньше (3), больше, чем раньше (4), и намного больше, чем раньше (5).
Оценка ≥ 3 будет считаться положительной.
|
Первые, 7-е и 14-е сутки после выписки из поликлиники
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Maria JC Carmona, PHD, Associate professor
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Locatelli BG, Ingelmo PM, Emre S, Meroni V, Minardi C, Frawley G, Benigni A, Di Marco S, Spotti A, Busi I, Sonzogni V. Emergence delirium in children: a comparison of sevoflurane and desflurane anesthesia using the Paediatric Anesthesia Emergence Delirium scale. Paediatr Anaesth. 2013 Apr;23(4):301-8. doi: 10.1111/pan.12038. Epub 2012 Oct 9.
- Androsova G, Krause R, Winterer G, Schneider R. Biomarkers of postoperative delirium and cognitive dysfunction. Front Aging Neurosci. 2015 Jun 9;7:112. doi: 10.3389/fnagi.2015.00112. eCollection 2015.
- Evered L, Silbert B, Knopman DS, Scott DA, DeKosky ST, Rasmussen LS, Oh ES, Crosby G, Berger M, Eckenhoff RG; Nomenclature Consensus Working Group. Recommendations for the nomenclature of cognitive change associated with anaesthesia and surgery-2018. Br J Anaesth. 2018 Nov;121(5):1005-1012. doi: 10.1016/j.bja.2017.11.087. Epub 2018 Jun 15.
- Aldecoa C, Bettelli G, Bilotta F, Sanders RD, Audisio R, Borozdina A, Cherubini A, Jones C, Kehlet H, MacLullich A, Radtke F, Riese F, Slooter AJ, Veyckemans F, Kramer S, Neuner B, Weiss B, Spies CD. European Society of Anaesthesiology evidence-based and consensus-based guideline on postoperative delirium. Eur J Anaesthesiol. 2017 Apr;34(4):192-214. doi: 10.1097/EJA.0000000000000594. Erratum In: Eur J Anaesthesiol. 2018 Sep;35(9):718-719.
- Hansen TG. Use of anesthetics in young children Consensus statement of the European Society of Anaesthesiology (ESA), the European Society for Paediatric Anaesthesiology (ESPA), the European Association of Cardiothoracic Anaesthesiology (EACTA), and the European Safe Tots Anaesthesia Research Initiative (EuroSTAR). Paediatr Anaesth. 2017 Jun;27(6):558-559. doi: 10.1111/pan.13160. No abstract available.
- Andropoulos DB, Greene MF. Anesthesia and Developing Brains - Implications of the FDA Warning. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):905-907. doi: 10.1056/NEJMp1700196. Epub 2017 Feb 8. No abstract available.
- Mason KP. Paediatric emergence delirium: a comprehensive review and interpretation of the literature. Br J Anaesth. 2017 Mar 1;118(3):335-343. doi: 10.1093/bja/aew477.
- Sikich N, Lerman J. Development and psychometric evaluation of the pediatric anesthesia emergence delirium scale. Anesthesiology. 2004 May;100(5):1138-45. doi: 10.1097/00000542-200405000-00015.
- Jacob Z, Li H, Makaryus R, Zhang S, Reinsel R, Lee H, Feng T, Rothman DL, Benveniste H. Metabolomic profiling of children's brains undergoing general anesthesia with sevoflurane and propofol. Anesthesiology. 2012 Nov;117(5):1062-71. doi: 10.1097/ALN.0b013e31826be417.
- Huett C, Baehner T, Erdfelder F, Hoehne C, Bode C, Hoeft A, Ellerkmann RK. Prevention and Therapy of Pediatric Emergence Delirium: A National Survey. Paediatr Drugs. 2017 Apr;19(2):147-153. doi: 10.1007/s40272-017-0212-x.
- Somaini M, Engelhardt T, Fumagalli R, Ingelmo PM. Emergence delirium or pain after anaesthesia--how to distinguish between the two in young children: a retrospective analysis of observational studies. Br J Anaesth. 2016 Mar;116(3):377-83. doi: 10.1093/bja/aev552.
- Moore AD, Anghelescu DL. Emergence Delirium in Pediatric Anesthesia. Paediatr Drugs. 2017 Feb;19(1):11-20. doi: 10.1007/s40272-016-0201-5. Erratum In: Paediatr Drugs. 2017 Jun;19(3):267.
- Almenrader N, Passariello M, Coccetti B, Haiberger R, Pietropaoli P. Premedication in children: a comparison of oral midazolam and oral clonidine. Paediatr Anaesth. 2007 Dec;17(12):1143-9. doi: 10.1111/j.1460-9592.2007.02332.x.
- Prabhu MK, Mehandale SG. Comparison of oral dexmedetomidine versus oral midazolam as premedication to prevent emergence agitation after sevoflurane anaesthesia in paediatric patients. Indian J Anaesth. 2017 Feb;61(2):131-136. doi: 10.4103/0019-5049.199852.
- El Batawi HY. Effect of preoperative oral midazolam sedation on separation anxiety and emergence delirium among children undergoing dental treatment under general anesthesia. J Int Soc Prev Community Dent. 2015 Mar-Apr;5(2):88-94. doi: 10.4103/2231-0762.155728.
- Costi D, Cyna AM, Ahmed S, Stephens K, Strickland P, Ellwood J, Larsson JN, Chooi C, Burgoyne LL, Middleton P. Effects of sevoflurane versus other general anaesthesia on emergence agitation in children. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Sep 12;(9):CD007084. doi: 10.1002/14651858.CD007084.pub2.
- Chandler JR, Myers D, Mehta D, Whyte E, Groberman MK, Montgomery CJ, Ansermino JM. Emergence delirium in children: a randomized trial to compare total intravenous anesthesia with propofol and remifentanil to inhalational sevoflurane anesthesia. Paediatr Anaesth. 2013 Apr;23(4):309-15. doi: 10.1111/pan.12090.
- Abdulatif M, Ahmed A, Mukhtar A, Badawy S. The effect of magnesium sulphate infusion on the incidence and severity of emergence agitation in children undergoing adenotonsillectomy using sevoflurane anaesthesia. Anaesthesia. 2013 Oct;68(10):1045-52. doi: 10.1111/anae.12380. Epub 2013 Aug 3.
- Levenson JM, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in memory formation. Nat Rev Neurosci. 2005 Feb;6(2):108-18. doi: 10.1038/nrn1604.
- Day JJ, Sweatt JD. Epigenetic mechanisms in cognition. Neuron. 2011 Jun 9;70(5):813-29. doi: 10.1016/j.neuron.2011.05.019.
- Stary CM, Patel HH, Roth DM. Epigenetics: The Epicenter for Future Anesthesia Research? Anesthesiology. 2015 Oct;123(4):743-4. doi: 10.1097/ALN.0000000000000808. No abstract available.
- Block RI, Magnotta VA, Bayman EO, Choi JY, Thomas JJ, Kimble KK. Are Anesthesia and Surgery during Infancy Associated with Decreased White Matter Integrity and Volume during Childhood? Anesthesiology. 2017 Nov;127(5):788-799. doi: 10.1097/ALN.0000000000001808.
- Jevtovic-Todorovic V. Exposure of Developing Brain to General Anesthesia: What Is the Animal Evidence? Anesthesiology. 2018 Apr;128(4):832-839. doi: 10.1097/ALN.0000000000002047.
- Graham MR. Clinical update regarding general anesthesia-associated neurotoxicity in infants and children. Curr Opin Anaesthesiol. 2017 Dec;30(6):682-687. doi: 10.1097/ACO.0000000000000520.
- Warner DO, Shi Y, Flick RP. Anesthesia and Neurodevelopment in Children: Perhaps the End of the Beginning. Anesthesiology. 2018 Apr;128(4):700-703. doi: 10.1097/ALN.0000000000002121. No abstract available.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
24 сентября 2018 г.
Первичное завершение (Действительный)
7 декабря 2021 г.
Завершение исследования (Действительный)
31 декабря 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
18 декабря 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
21 декабря 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
26 декабря 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
20 января 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 января 2022 г.
Последняя проверка
1 января 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Психические расстройства
- Патологические процессы
- Заболевания нервной системы
- Неврологические проявления
- Путаница
- Нейроповеденческие проявления
- Нейрокогнитивные расстройства
- Бред
- Эмерджентный бред
- Послеоперационные осложнения
- Физиологические эффекты лекарств
- Депрессанты центральной нервной системы
- Анестетики внутривенные
- Анестетики, Общие
- Ингибиторы агрегации тромбоцитов
- Снотворные и седативные средства
- Анестетики, Ингаляции
- Анестетики
- Пропофол
- Севофлуран
Другие идентификационные номера исследования
- EPOPED-USP
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Нет
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .