Tratamento da Síndrome do Girassol com ZX008 (cloridrato de fenfluramina) em crianças e adultos jovens (de 4 a 25 anos).
Um tratamento aberto de ZX008 (cloridrato de fenfluramina) em pacientes pediátricos e adultos com epilepsia (idades de 4 a 25 anos) com síndrome do girassol.
A Síndrome do Girassol (também conhecida como Epilepsia Fotossensível Autoinduzida) é um distúrbio epilético raro caracterizado por uma convulsão distinta que se manifesta em um comportamento físico altamente estereotipado. Os tipos de convulsão associados à Síndrome do Girassol incluem convulsões de ausência e convulsões tônico-clônicas generalizadas. Indivíduos com Síndrome do Girassol procuram obsessivamente uma fonte de luz, olham fixamente para a fonte de luz e acenam com a mão na frente do(s) olho(s). As características do eletroencefalograma (EEG) incluem picos generalizados e descargas de ondas interictais e resposta fotoparoxística tipicamente forte durante a estimulação fótica.
Atualmente, a síndrome do Girassol é pouco caracterizada na literatura médica e muitas vezes é mal compreendida no nível clínico. O nome epilepsia fotossensível autoinduzida pode ser um equívoco, pois pesquisas sobre as vias neuroquímicas e neuropsicológicas não podem determinar conclusivamente que é autoinduzida (comportamento consciente) como o nome indica. Embora alguns relatos tenham concluído que a renúncia da mão induz à convulsão, esses achados não são consistentes na literatura científica. De fato, um relatório de EEG descobriu que as convulsões podem começar simultaneamente com o aceno da mão. Isso sugere que o aceno de mão pode de fato ser parte da convulsão, não a causa.
Não há tratamentos especificamente aprovados para o tratamento da Síndrome do Girassol nos Estados Unidos. Medicamentos anticonvulsivantes de amplo espectro, incluindo valproato de sódio, lamotrigina, levetiracetam e clobazam, não demonstraram eficácia total na prevenção de convulsões em pacientes com Síndrome do Girassol. Consequentemente, ainda existe uma necessidade significativa não atendida de um tratamento aprovado para crianças e adultos com Síndrome do Girassol.
Como essa epilepsia normalmente não responde a medicamentos anticonvulsivantes e como Aicardi descreveu o tratamento bem-sucedido com fenfluramina de pelo menos uma criança com essa síndrome, os investigadores deste estudo investigarão se a fenfluramina é um tratamento eficaz, seguro e bem tolerado para a Síndrome do Girassol .
O objetivo primário deste estudo é determinar a eficácia do ZX008 na frequência de convulsões em crianças e adultos jovens com Síndrome do Girassol. O objetivo do tratamento é proporcionar uma redução de 30% ou mais das convulsões tônico-clônicas generalizadas e/ou movimentos de mão associados a convulsões de ausência.
Os objetivos secundários do estudo incluem a avaliação do efeito do ZX008 (cloridrato de fenfluramina) nos padrões de EEG e na qualidade de vida. Pacientes com a Síndrome do Girassol geralmente experimentam baixa auto-estima, bullying devido aos movimentos motores incomuns associados a suas convulsões, problemas de desempenho escolar, ansiedade e depressão.
A população do estudo incluirá pacientes pediátricos e adultos jovens atendidos por Elizabeth A. Thiele, M.D., Ph.D. na Clínica de Epilepsia Pediátrica do MGH que foram identificados como candidatos. O Investigador Principal (PI) acompanhará até 20 pacientes com Síndrome do Girassol que tomarão ZX008.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02114
- Massachusetts General Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- O sujeito é homem ou não grávida, mulher não lactante, com idade de 4 a 25 anos, inclusive no dia da visita de triagem. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem. Sujeitos com potencial para engravidar ou ser pais devem estar dispostos a usar formas medicamente aceitáveis de controle de natalidade, o que inclui abstinência, enquanto estiverem neste estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.
- Os indivíduos devem ter um diagnóstico de Síndrome do Girassol, onde as convulsões não são completamente controladas por seu plano de tratamento atual.
- Os indivíduos devem sofrer convulsões, incluindo convulsões de ausência e/ou convulsões tônico-clônicas generalizadas que envolvem procurar uma fonte de luz, olhar fixamente para a fonte de luz e acenar com a mão na frente do(s) olho(s). O indivíduo deve experimentar uma média de 6 acenos de mão associados a crises de ausência e/ou crises tônico-clônicas generalizadas por semana.
- Evidência de EEG na história médica que mostra picos generalizados e descargas de ondas entre as convulsões e uma forte resposta fotoparoxística durante a estimulação fótica. A evidência aceitável inclui uma cópia do traçado de EEG, relatório de EEG ou nota médica que descreva apropriadamente os achados de EEG.
- Todos os medicamentos ou intervenções para epilepsia devem permanecer estáveis por pelo menos 4 semanas antes da triagem e espera-se que permaneçam estáveis até o mês 3.
- O sujeito e/ou pai/responsável foi informado sobre a natureza do estudo e o consentimento informado foi obtido do sujeito e/ou pai/responsável legalmente responsável.
- O sujeito forneceu consentimento de acordo com os requisitos do Comitê de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética, se capaz.
- Os pais/responsáveis do sujeito estão dispostos e são capazes de cumprir o preenchimento do diário, o cronograma de visitas e a responsabilidade pelo medicamento do estudo.
Critério de exclusão:
- O sujeito tem uma hipersensibilidade conhecida ao cloridrato de fenfluramina ou a qualquer outro ingrediente do medicamento em investigação,
- A etiologia das convulsões do sujeito é uma doença neurológica degenerativa.
- Sujeito está grávida.
- O sujeito não está disposto a cumprir um método de controle de natalidade aceitável para o PI durante o estudo e por 90 dias após a conclusão do estudo.
- O assunto é amamentação.
- O sujeito tem um histórico de abuso de drogas ou álcool.
- O sujeito tem hipertensão arterial pulmonar.
- O sujeito tem histórico atual ou passado de doença cardiovascular ou cerebrovascular, como valvulopatia cardíaca, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral, ou anormalidade cardíaca estrutural clinicamente significativa, incluindo, entre outros, prolapso da válvula mitral, defeitos do septo atrial ou ventricular, persistência do canal arterial e patente forame oval com reversão do shunt. (nota: a valva bicúspide não é considerada excludente, mas pode estar associada às seguintes doenças, que são excludentes: coarctação da aorta, síndrome de Turner, estenose aórtica supravalvar, estenose aórtica subvalvar, persistência do canal arterial, aneurisma do seio de Valsalva, septo ventricular defeito, complexo de Shone, aneurisma da aorta ascendente, síndrome de Loeys-Dietz, síndrome do aneurisma da aorta torácica familiar da mutação ACTA2 e síndrome do aneurisma da aorta torácica familiar da mutação MAT2A).
- O sujeito tem história atual ou recente de anorexia nervosa, bulimia ou depressão no ano anterior que exigiu tratamento médico ou psicológico por um período superior a 1 mês.
- O sujeito tem um histórico atual ou passado de glaucoma.
- O sujeito teve um episódio anóxico exigindo ressuscitação dentro de 6 meses após a visita de triagem.
- O sujeito tem insuficiência hepática moderada ou grave. Indivíduos assintomáticos com insuficiência hepática leve (enzimas hepáticas elevadas < 3x limite superior do normal (LSN) e/ou bilirrubina elevada
- O indivíduo tem insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular estimada
- O sujeito está recebendo terapia concomitante com: agentes anorexígenos de ação central; inibidores da monoamina-oxidase; qualquer composto de ação central com quantidade clinicamente apreciável de propriedades agonistas ou antagonistas da serotonina, incluindo inibição da recaptação da serotonina; outros agonistas noradrenérgicos de ação central, incluindo atomoxetina; ou ciproheptadina. (Observação: os requisitos de medicação de curto prazo para medicamentos proibidos serão tratados caso a caso pelo monitor médico.)
- O sujeito tem resultado positivo (conforme definido no manual do laboratório) no painel de tetrahidrocanabinol (THC) na urina ou canabidiol no sangue total (CBD) na consulta de triagem.
- O sujeito tomou felbamato por menos de 1 ano antes da triagem e/ou não tem função hepática estável e testes laboratoriais de hematologia, e/ou a dose não foi estável por pelo menos 60 dias antes da visita de triagem.
- Sabe-se que o sujeito é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
- Sabe-se que o sujeito tem hepatite viral ativa (B ou C).
- O sujeito está atualmente recebendo um medicamento experimental.
- O sujeito participou de outro ensaio clínico nos últimos 30 dias (calculado a partir da última visita agendada desse estudo). A participação em testes sem tratamento será revisada pelo monitor médico.
- O sujeito está em risco iminente de automutilação ou dano a outras pessoas, na opinião do investigador.
- O sujeito não quer ou não consegue cumprir as visitas agendadas, plano de administração de medicamentos, testes laboratoriais, outros procedimentos do estudo e restrições do estudo.
- O sujeito está internado em uma casa de repouso geral (ou seja, em uma instalação que não oferece cuidados especializados para epilepsia). não tem um cuidador confiável que possa fornecer informações sobre o diário de convulsões ao longo do estudo.
- O sujeito tem uma condição clinicamente significativa ou teve sintomas clinicamente relevantes ou uma doença clinicamente significativa nas 4 semanas anteriores à Visita de Triagem, exceto epilepsia, que impactaria negativamente a participação no estudo, a coleta de dados do estudo ou representaria um risco para o sujeito.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo de tratamento
O grupo de tratamento incluirá aproximadamente 20 pacientes pediátricos e adultos jovens (com idades entre 4 e 25 anos) atendidos por Elizabeth A. Thiele, M.D., Ph.D. na Clínica de Epilepsia Pediátrica do MGH.
Os indivíduos serão tratados ambulatorialmente e não necessitarão de internação hospitalar.
O grupo de tratamento receberá o novo medicamento experimental, Cloridrato de Fenfluramina, por aproximadamente 4 meses.
Os pacientes que se beneficiarem deste tratamento permanecerão sob medicação durante uma fase de extensão do estudo.
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O Cloridrato de Fenfluramina será fornecido ao grupo de tratamento na forma de solução oral na concentração de 2,5 mg/mL.
Os indivíduos receberão sua dose diária de cloridrato de fenfluramina em duas doses (uma pela manhã e outra à noite).
Após uma linha de base de quatro semanas, os indivíduos que atendem aos critérios de inscrição entrarão em um período de titulação.
A dose inicial será de 0,2 mg/kg/dia durante os primeiros 14 dias.
A dose será aumentada a cada 2 semanas conforme tolerado em 0,2 mg/kg/dia, até uma dose máxima de 0,7 mg/kg/dia, ou uma dose máxima total de 26 mg/dia.
O sujeito permanecerá com uma dose de 0,7 mg/kg/dia, 26 mg/dia ou dose diária máxima tolerada até o final do período do estudo principal.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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% de mudança na frequência dos episódios de agitação manual
Prazo: Mês 3
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O número de episódios de agitação manual (convulsões) por dia foi registrado em um diário de convulsão pelo sujeito ou pelo pai do sujeito. Um episódio de aceno de mão foi definido como o período a partir do momento em que a mão veio pela primeira vez em direção ao rosto, até que houve uma breve pausa no aceno. Os indivíduos e seus cuidadores foram instruídos a registrar o número total de episódios de agitação de mãos todos os dias durante uma linha de base de um mês e durante o período de tratamento de 3 meses. A frequência de convulsão basal foi calculada como uma média dos episódios de agitação de mãos relatados por dia durante o período basal. Este número foi comparado com a média de episódios por dia para o último mês do estudo (mês 3 de tratamento com fenfluramina) para cada paciente. A variação percentual mediana na frequência de episódios de agitação manual em todos os pacientes é relatada abaixo. |
Mês 3
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Mudança na frequência de convulsões tônico-clônicas generalizadas
Prazo: Mês 3
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Os registros diários de convulsões serão mantidos pelo indivíduo ou pelos pais do indivíduo e usados para calcular a frequência das convulsões.
A frequência das convulsões tônico-clônicas generalizadas foi registrada como um número médio de convulsões/dia.
O número médio de convulsões tônico-clônicas por dia durante o período basal foi comparado ao número médio de convulsões tônico-clônicas por dia durante o último mês (mês 3) para cada paciente que teve pelo menos uma convulsão tônico-clônica em seu vida.
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Mês 3
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudança na frequência de pico no EEG
Prazo: Mês 3
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Os investigadores lerão e interpretarão EEGs pré-medicamento (basal) e pós-medicamento (mês 3 do estudo principal) para os primeiros 9 pacientes.
O número médio de picos/hora nesses pacientes será relatado para EEGs pré e pós-tratamento.
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Mês 3
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Número de pacientes que experimentaram uma resposta fotoparoxística no EEG
Prazo: Mês 3
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Os investigadores lerão e interpretarão EEGs pré (basal) e pós-tratamento (mês 3).
O número de pacientes que experimentaram uma resposta fotoparoxística durante os EEGs será relatado.
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Mês 3
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Alterações no Funcionamento Cognitivo Determinadas pela Escala Abreviada de Inteligência de Weschler (Subtestes WASI-II)
Prazo: Mês 3 (~84 dias após a primeira dose de fenfluramina).
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A Escala Abreviada de Inteligência Weschler (subtestes WASI-II) será administrada aos primeiros 10 pacientes na linha de base e 84 dias após o início da primeira dose do medicamento do estudo. Os resultados desses testes cognitivos serão comparados entre a linha de base e 84 dias após a dose inicial. O WASI-II mede o funcionamento cognitivo por meio de 2 subtestes, vocabulário e raciocínio matricial. As pontuações brutas desses subtestes são combinadas para fornecer um QI composto em escala total (FSIQ) que é dimensionado para uma média de 100 e desvio padrão de 15. As pontuações brutas máximas para os subtestes são as seguintes (valores mais altos são considerados melhores e a pontuação mínima em cada um é 0). Vocabulário: 7-11 anos: 47 anos 12-14: 53 anos 15-25: 59 Raciocínio da Matriz: idades 6-8: 24 idades 9-25: 30 |
Mês 3 (~84 dias após a primeira dose de fenfluramina).
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Alterações no Funcionamento Cognitivo Determinadas pela Escala Weschler de Inteligência para Crianças (WISC-V) - Subtestes de Velocidade de Processamento.
Prazo: Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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Os subtestes da Escala de Inteligência Weschler para Crianças (WISC-V) -Velocidade de Processamento serão administrados na linha de base e 84 dias após o início da primeira dose do medicamento do estudo (Mês 3; visita 5). Os resultados desses testes cognitivos serão comparados entre a linha de base e 84 dias após a dose inicial. Pontuações brutas para os subtestes de codificação e busca de símbolos serão usadas para avaliar a velocidade de processamento. As pontuações brutas máximas são as seguintes (a pontuação mínima é 0 e as pontuações mais altas são consideradas melhores). Codificação: idades 6-7: 65 idades 8-16: 119 Pesquisa de símbolos: idades 6-7: 45 idades 8-16: 60 |
Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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Mudanças na Qualidade de Vida Determinadas pelo Questionário de Qualidade de Vida na Epilepsia Infantil (QOLCE-16)
Prazo: Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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O Questionário de Qualidade de Vida na Epilepsia Infantil será administrado no início e 84 dias após a primeira dose (Mês 3; visita 5). Este questionário avalia humor, relações sociais e comportamentos. Os resultados serão comparados. O QOLCE avalia a qualidade de vida em 4 domínios de funcionamento: cognitivo, emocional, social e físico. As pontuações variam de 0 a 100. As pontuações compostas são calculadas como uma média em todas as medidas. |
Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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Mudanças na função executiva determinadas pelo questionário Behavioral Rating Inventory of Executive Function (BRIEF).
Prazo: Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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O questionário Inventário de Avaliação Comportamental da Função Executiva (BRIEF) será administrado no início e 84 dias após a primeira dose de fenfluramina (Mês 3; Visita 5). Este questionário avalia a função executiva em 8 escalas clínicas:
As pontuações de nível de item são classificadas em uma escala Likert de 3 pontos de 1-3:
A pontuação Global Executive Composite (GEC) é a pontuação total de todas as 8 subescalas clínicas. As pontuações dos itens são somadas para cada escala e as pontuações brutas são convertidas em Tscores. A média da pontuação GEC será relatada. Escores T de 60 a 64 são considerados levemente elevados. Escores T de 65 a 69 são considerados clinicamente elevados. Os escores T iguais ou superiores a 70 são considerados clinicamente elevados. |
Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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Mudanças no autoconceito determinadas pelo inventário de auto-relato de Beck.
Prazo: Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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O Beck Self Report Inventory será administrado no início e 84 dias após a primeira dose (Mês 3; Visita 5). Este questionário avalia o autoconceito, a depressão, a ansiedade, a raiva e o comportamento disruptivo por meio de um autorrelato de 100 itens. As pontuações brutas para as subescalas são calculadas da seguinte maneira:
As pontuações brutas serão convertidas em pontuações T. As pontuações T para BYI são as seguintes:
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Mês 3 (aproximadamente 84 dias após a primeira dose de fenfluramina)
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Mudanças na ansiedade determinadas pelo inventário de auto-relato de Beck
Prazo: Mês 3
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O Beck Self Report Inventory será administrado no início e 84 dias após a primeira dose (Mês 3; Visita 5). Este questionário avalia o autoconceito, a depressão, a ansiedade, a raiva e o comportamento disruptivo por meio de um autorrelato de 100 itens. As pontuações brutas para as subescalas são calculadas da seguinte maneira:
As pontuações brutas serão convertidas em pontuações T. As pontuações T para BYI são as seguintes:
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Mês 3
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Mudanças na depressão determinadas pelo inventário de auto-relato de Beck
Prazo: Mês 3
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O Beck Self Report Inventory será administrado no início e 84 dias após a primeira dose (Mês 3; Visita 5). Este questionário avalia o autoconceito, a depressão, a ansiedade, a raiva e o comportamento disruptivo por meio de um autorrelato de 100 itens. As pontuações brutas para as subescalas são calculadas da seguinte maneira:
As pontuações brutas serão convertidas em pontuações T. As pontuações T para BYI são as seguintes:
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Mês 3
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Mudanças na raiva determinadas pelo inventário de auto-relato de Beck
Prazo: Mês 3
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O Beck Self Report Inventory será administrado no início e 84 dias após a primeira dose (Mês 3; Visita 5). Este questionário avalia o autoconceito, a depressão, a ansiedade, a raiva e o comportamento disruptivo por meio de um autorrelato de 100 itens. As pontuações brutas para as subescalas são calculadas da seguinte maneira:
As pontuações brutas serão convertidas em pontuações T. As pontuações T para BYI são as seguintes:
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Mês 3
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Mudanças no comportamento disruptivo determinadas pelo inventário de auto-relato de Beck
Prazo: Mês 3
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O Beck Self Report Inventory será administrado no início e 84 dias após a primeira dose (Mês 3; Visita 5). Este questionário avalia o autoconceito, a depressão, a ansiedade, a raiva e o comportamento disruptivo por meio de um autorrelato de 100 itens. As pontuações brutas para as subescalas são calculadas da seguinte maneira:
As pontuações brutas serão convertidas em pontuações T. As pontuações T para BYI são as seguintes:
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Mês 3
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Elizabeth Thiele, M.D., Ph.D., Director, Pediatric Epilepsy Program
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Aicardi J, Gastaut H. Treatment of self-induced photosensitive epilepsy with fenfluramine. N Engl J Med. 1985 Nov 28;313(22):1419. doi: 10.1056/NEJM198511283132218. No abstract available.
- Ames FR. "Self-induction" in photosensitive epilepsy. Brain. 1971;94(4):781-98. doi: 10.1093/brain/94.4.781. No abstract available.
- Ames FR, Saffer D. The sunflower syndrome. A new look at "self-induced" photosensitive epilepsy. J Neurol Sci. 1983 Apr;59(1):1-11. doi: 10.1016/0022-510x(83)90076-x.
- Belcastro V, Striano P. Self-induction seizures in sunflower epilepsy: a video-EEG report. Epileptic Disord. 2014 Mar;16(1):93-5. doi: 10.1684/epd.2014.0630.
- Boel M, Casaer P. Add-on therapy of fenfluramine in intractable self-induced epilepsy. Neuropediatrics. 1996 Aug;27(4):171-3. doi: 10.1055/s-2007-973781.
- Chieffo D, Battaglia D, Lettori D, Del Re M, Brogna C, Dravet C, Mercuri E, Guzzetta F. Neuropsychological development in children with Dravet syndrome. Epilepsy Res. 2011 Jun;95(1-2):86-93. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2011.03.005. Epub 2011 Apr 6.
- Fuller RW, Snoddy HD, Robertson DW. Mechanisms of effects of d-fenfluramine on brain serotonin metabolism in rats: uptake inhibition versus release. Pharmacol Biochem Behav. 1988 Jul;30(3):715-21. doi: 10.1016/0091-3057(88)90089-5.
- LIVINGSTON S, TORRES IC. PHOTIC EPILEPSY: REPORT OF AN UNUSUAL CASE AND REVIEW OF THE LITERATURE. Clin Pediatr (Phila). 1964 May;3:304-7. doi: 10.1177/000992286400300511. No abstract available.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Epilepsia
- Epilepsia, Reflexo
- Efeitos fisiológicos das drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Neurotransmissores
- Moduladores de transporte de membrana
- Inibidores de captação de neurotransmissores
- Agentes serotonina
- Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
- Fenfluramina
Outros números de identificação do estudo
- 12112018
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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