Terapia de segunda linha para pacientes com carcinoma neuroendócrino extrapulmonar progressivo pouco diferenciado (NET02)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos e esperança de vida ≥3 meses.
2. Diagnosticado com carcinoma neuroendócrino extrapulmonar pouco diferenciado (conforme definido pela Organização Mundial da Saúde em 2010, Ki 67 ≥20%) (NEC grau 3, confirmado por histologia). (Carcinoma de primário desconhecido é permitido se primário de pulmão tiver sido excluído após revisão pela equipe multidisciplinar).
3. Tratamento prévio com quimioterapia de primeira linha à base de platina para NEC no cenário avançado e ≥28 dias a partir do dia 1 do ciclo de tratamento anterior.
4. Evidência radiológica documentada de progressão da doença OU descontinuação da quimioterapia de primeira linha à base de platina devido à intolerância.
5. Doença mensurável de acordo com RECIST 1.1
6. Estado de desempenho do Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) ≤2
7. Função renal adequada com creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o limite superior do normal (LSN) e depuração de creatinina ≥50ml30ml/min de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault ou Wright. Se a depuração de creatinina calculada for inferior a 30 ml/min, a taxa de filtração glomerular (GFR) pode ser avaliada usando o método de depuração de Cr51-EDTA ou 99mTc-DTPA para confirmar se a GFR é ≥30 ml/min).
8. Função hematológica adequada: Hb ≥90g/L, WBC ≥3,0 x 109/L, CAN ≥1,5 x 109/L, contagem de plaquetas ≥100 x 109/L.
9. Função hepática adequada: bilirrubina total sérica 1,5 x LSN (a drenagem biliar é permitida para obstrução biliar) e ALT e/ou AST 2,5 x LSN na ausência de metástases hepáticas ou 5 x LSN na presença de metástases hepáticas.
10. Um teste de gravidez negativo é exigido no registro em mulheres com potencial para engravidar.
11. Homens e mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante o estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento experimental. Além disso, os participantes do sexo masculino devem usar preservativo durante a participação no estudo e por 6 meses após a última dose do tratamento experimental.
12. Os pacientes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito.
13. Os pacientes devem ser capazes e dispostos a cumprir os termos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Alergia conhecida ou suspeita ou reação de hipersensibilidade a qualquer um dos componentes do tratamento do estudo ou seus excipientes.
2. Uso (incluindo automedicação) dentro de uma semana após a randomização e durante o estudo de qualquer um dos seguintes: erva de São João, toranja, laranja de Sevilha, medicamentos conhecidos por inibir UGT1A1 (por exemplo, atazanavir, gemfibrozil, indinavir) e medicamentos conhecidos por inibir ou induzir CYP3A4 ou CYP3A5
3. Tratamento prévio (para carcinoma neuroendócrino) com qualquer um dos componentes dos esquemas de quimioterapia combinados detalhados neste estudo (nal-IRI ou 5-FU ou irinotecano ou inibidores da topoisomerase ou terapia baseada em taxano).
4. Recuperação incompleta da terapia anterior na opinião do investigador (cirurgia/terapia adjuvante/radioterapia/quimioterapia em situação avançada), incluindo neuropatia periférica contínua de Critérios de terminologia comum para eventos adversos (CTCAE) grau 2 de terapia anterior à base de platina.
5. Radioterapia paliativa concomitante envolvendo lesões-alvo usadas para este estudo (<28 dias após a descontinuação da radioterapia). A radioterapia para lesões não-alvo é permitida se outras lesões-alvo estiverem disponíveis fora do campo envolvido.

6. Os pacientes não devem ter histórico de outras doenças malignas (nos últimos 3 anos e não devem haver evidências de recorrência), exceto:

   • Carcinoma neuroendócrino extrapulmonar.
   • Câncer de pele não melanoma cujo tratamento consistiu apenas em ressecção ou radioterapia.
   • Carcinoma ductal in situ (CDIS) em que o tratamento consistiu apenas em ressecção.
   • Carcinoma cervical in situ cujo tratamento consistiu apenas em ressecção.
   • Carcinoma de bexiga superficial cujo tratamento consistiu apenas em ressecção.
7. Metástases cerebrais documentadas, a menos que tratadas adequadamente (somente cirurgia ou radioterapia), sem evidência de progressão e neurologicamente estáveis ​​com anticonvulsivantes e esteróides.
8. Distúrbio gastrointestinal clinicamente significativo (na opinião do médico assistente), incluindo distúrbios hepáticos, sangramento, inflamação, obstrução ou diarreia ≥CTCAE grau 1 (no momento da entrada no estudo).
9. Eventos tromboembólicos arteriais graves (infarto do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral) menos de 6 meses antes da inclusão.
10. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares ou pressão arterial descontrolada.
11. Insuficiência grave da medula óssea ou depressão da medula óssea após radioterapia ou tratamento com outros agentes antineoplásicos (definidos como valores hematológicos de hemoglobina ou glóbulos brancos ou neutrófilos ou plaquetas que não atendem aos critérios de inclusão).
12. Vírus da hepatite B ativo conhecido, vírus da hepatite C ou infecção por HIV.
13. Doença inflamatória intestinal crônica ativa.
14. Mulheres que amamentam.
15. Evidência de doenças sistêmicas graves ou descontroladas que, na opinião do médico assistente, tornam indesejável a participação do paciente no estudo.
16. Evidência de distúrbio clínico significativo ou achado laboratorial que, na opinião do médico assistente, torne indesejável a participação do paciente no estudo.
17. Condições médicas ou psiquiátricas que prejudicam a capacidade de dar consentimento informado.
18. Quaisquer outras condições médicas graves não controladas (na opinião do médico assistente).