Andra linjens terapi för patienter med progressivt, dåligt differentierat extrapulmonellt neuroendokrint karcinom (NET02)

Inklusionskriterier:

1. Ålder ≥18 år och förväntad livslängd ≥3 månader.
2. Diagnostiserats med dåligt differentierat (enligt definitionen av Världshälsoorganisationen 2010, Ki 67 ≥20%) extrapulmonellt neuroendokrint karcinom (NEC grad 3, bekräftat av histologi). (Carcinom av okänd primär är tillåten om primär lung har uteslutits efter granskning av det multidisciplinära teamet).
3. Tidigare behandling med första linjens platinabaserad kemoterapi för NEC i avancerad miljö och ≥28 dagar från dag 1 i föregående behandlingscykel.
4. Dokumenterade radiologiska bevis på sjukdomsprogression ELLER utsättning av första linjens platinabaserad kemoterapi på grund av intolerans.
5. Mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1
6. Eastern Co-operative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤2
7. Tillräcklig njurfunktion med serumkreatinin ≤1,5 ​​gånger övre normalgräns (ULN) och kreatininclearance ≥50ml30ml/min enligt Cockroft-Gaults eller Wrights formel. Om det beräknade kreatininclearancen är mindre än 30 ml/min, kan glomerulär filtrationshastighet (GFR) bedömas med antingen Cr51-EDTA eller 99mTc-DTPA clearancemetoden för att bekräfta om GFR är ≥30 ml/min.
8. Adekvat hematologisk funktion: Hb ≥90g/L, WBC ≥3,0 x 109/L, ANC ≥1,5 x 109/L, trombocytantal ≥100 x 109/L.
9. Adekvat leverfunktion: total serumbilirubin 1,5 x ULN (galldränage tillåts för gallobstruktion) och ALAT och/eller AST 2,5 x ULN i frånvaro av levermetastaser, eller 5 x ULN i närvaro av levermetastaser.
10. Negativt graviditetstest krävs vid registrering hos fertila kvinnor.
11. Män och kvinnor med reproduktionspotential måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel under studien och i 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen. Dessutom bör manliga deltagare använda kondom under studiedeltagandet och i 6 månader efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
12. Patienter måste kunna lämna skriftligt informerat samtycke.
13. Patienterna måste kunna och vilja följa villkoren i protokollet.

Exklusions kriterier:

1. Känd eller misstänkt allergi- eller överkänslighetsreaktion mot någon av komponenterna i studiebehandlingen eller deras hjälpämnen.
2. Använd (inklusive självmedicinering) inom en vecka efter randomisering och under studiens varaktighet av något av följande: johannesört, grapefrukt, apelsiner från Sevilla, läkemedel som är kända för att hämma UGT1A1 (t.ex. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) och läkemedel som är kända för att hämma eller inducera antingen CYP3A4 eller CYP3A5
3. Tidigare behandling (för neuroendokrina karcinom) med någon av komponenterna i kombinationskemoterapiregimer som beskrivs i denna studie (nal-IRI eller 5-FU eller irinotekan eller topoisomerasinhibitorer eller taxanbaserad terapi).
4. Ofullständig återhämtning från tidigare terapi enligt utredaren (kirurgi/adjuvant terapi/strålbehandling/kemoterapi i avancerad miljö), inklusive pågående perifer neuropati av Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 från tidigare platinabaserad terapi.
5. Samtidig palliativ strålbehandling med målskador som användes för denna studie (<28 dagar efter avslutad strålbehandling). Strålbehandling för icke-målskada är tillåten om andra målskador finns tillgängliga utanför det berörda området.

6. Patienter får inte ha en historia av andra maligna sjukdomar (inom de senaste 3 åren, och det får inte finnas några tecken på återfall), förutom:

   • Extrapulmonellt neuroendokrint karcinom.
   • Icke-melanom hudcancer där behandlingen bestod av enbart resektion eller strålbehandling.
   • Duktalt karcinom in situ (DCIS) där behandlingen endast bestod av resektion.
   • Livmoderhalscancer in situ där behandlingen endast bestod av resektion.
   • Ytligt blåscancer där behandlingen endast bestod av resektion.
7. Dokumenterade hjärnmetastaser, såvida de inte behandlas adekvat (endast kirurgi eller strålbehandling), utan tecken på progression och neurologiskt stabila av antikonvulsiva medel och steroider.
8. Kliniskt signifikant gastrointestinal störning (enligt den behandlande läkarens uppfattning) inklusive leversjukdomar, blödning, inflammation, obstruktion eller diarré ≥CTCAE grad 1 (vid tidpunkten för studiestart).
9. Allvarliga arteriella tromboemboliska händelser (hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, stroke) mindre än 6 månader före inkludering.
10. New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, ventrikulära arytmier eller okontrollerat blodtryck.
11. Allvarlig benmärgssvikt eller benmärgsdepression efter strålbehandling eller behandling med andra antineoplastiska medel (definieras som hematologiska värden av hemoglobin eller vita blodkroppar eller neutrofiler eller trombocyter som inte uppfyller inklusionskriterierna).
12. Känt aktivt hepatit B-virus, hepatit C-virus eller HIV-infektion.
13. Aktiv kronisk inflammatorisk tarmsjukdom.
14. Ammande kvinnor.
15. Belägg för allvarliga eller okontrollerade systemsjukdomar som enligt den behandlande läkaren gör det oönskat för patienten att delta i prövningen.
16. Bevis på betydande klinisk störning eller laboratoriefynd som enligt den behandlande läkaren gör det oönskat för patienten att delta i prövningen.
17. Medicinska eller psykiatriska tillstånd som försämrar förmågan att ge informerat samtycke.
18. Alla andra allvarliga okontrollerade medicinska tillstånd (enligt den behandlande läkarens åsikt).