Terapia de segunda línea para pacientes con carcinoma neuroendocrino extrapulmonar poco diferenciado progresivo (NET02)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años y esperanza de vida ≥3 meses.
2. Diagnosticado con carcinoma neuroendocrino extrapulmonar pobremente diferenciado (según lo definido por la Organización Mundial de la Salud en 2010, Ki 67 ≥20%) (NEC grado 3, confirmado por histología). (Se permite el carcinoma de tumor primario desconocido si se ha excluido el cáncer primario de pulmón tras la revisión por parte del equipo multidisciplinario).
3. Tratamiento previo con quimioterapia de primera línea basada en platino para NEC en el entorno avanzado y ≥28 días desde el día 1 del ciclo de tratamiento anterior.
4. Evidencia radiológica documentada de progresión de la enfermedad O interrupción de la quimioterapia de primera línea basada en platino debido a intolerancia.
5. Enfermedad medible según RECIST 1.1
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤2
7. Función renal adecuada con creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN) y aclaramiento de creatinina ≥50ml30ml/min según fórmula de Cockroft-Gault o Wright. Si la depuración de creatinina calculada es inferior a 30 ml/min, la tasa de filtración glomerular (TFG) puede evaluarse mediante el método de depuración Cr51-EDTA o 99mTc-DTPA para confirmar si la TFG es ≥30 ml/min).
8. Función hematológica adecuada: Hb ≥90g/L, WBC ≥3,0 x 109/L, ANC ≥1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥100 x 109/L.
9. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica total 1,5 x ULN (se permite el drenaje biliar en caso de obstrucción biliar) y ALT y/o AST 2,5 x ULN en ausencia de metástasis hepáticas, o 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas.
10. Se requiere una prueba de embarazo negativa en el registro en mujeres en edad fértil.
11. Los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento de prueba. Además, los participantes masculinos deben usar un condón durante la participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento de prueba.
12. Los pacientes deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito.
13. Los pacientes deben poder y estar dispuestos a cumplir con los términos del protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Alergia conocida o sospechada o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio o sus excipientes.
2. Uso (incluida la automedicación) dentro de la semana posterior a la aleatorización y durante la duración del estudio de cualquiera de los siguientes: hierba de San Juan, pomelo, naranjas de Sevilla, medicamentos que se sabe que inhiben la UGT1A1 (p. atazanavir, gemfibrozil, indinavir) y medicamentos que se sabe que inhiben o inducen CYP3A4 o CYP3A5
3. Tratamiento previo (para carcinoma neuroendocrino) con cualquiera de los componentes de los regímenes de quimioterapia combinada detallados en este estudio (nal-IRI o 5-FU o irinotecán o inhibidores de la topoisomerasa o terapia basada en taxanos).
4. Recuperación incompleta de la terapia previa en opinión del investigador (cirugía/terapia adyuvante/radioterapia/quimioterapia en un entorno avanzado), incluida la neuropatía periférica en curso de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de grado 2 de la terapia previa basada en platino.
5. Radioterapia paliativa concurrente que involucre lesiones diana utilizadas para este estudio (<28 días desde la interrupción de la radioterapia). Se permite la radioterapia para lesiones no diana si hay otras lesiones diana disponibles fuera del campo afectado.

6. Los pacientes no deben tener antecedentes de otras enfermedades malignas (dentro de los 3 años anteriores y no debe haber evidencia de recurrencia), excepto:

   • Carcinoma neuroendocrino extrapulmonar.
   • Cáncer de piel no melanoma en el que el tratamiento consistía en resección únicamente o radioterapia.
   • Carcinoma ductal in situ (CDIS) en el que el tratamiento consistía únicamente en resección.
   • Carcinoma de cuello uterino in situ en el que el tratamiento consistía únicamente en resección.
   • Carcinoma vesical superficial en el que el tratamiento consistió únicamente en resección.
7. Metástasis cerebrales documentadas, a menos que se traten adecuadamente (cirugía o radioterapia únicamente), sin evidencia de progresión y neurológicamente estables sin anticonvulsivos ni esteroides.
8. Trastorno gastrointestinal clínicamente significativo (en opinión del médico tratante) que incluye trastornos hepáticos, sangrado, inflamación, obstrucción o diarrea ≥CTCAE grado 1 (en el momento del ingreso al estudio).
9. Eventos tromboembólicos arteriales graves (infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular) menos de 6 meses antes de la inclusión.
10. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), arritmias ventriculares o presión arterial no controlada.
11. Insuficiencia grave de la médula ósea o depresión de la médula ósea después de la radioterapia o el tratamiento con otros agentes antineoplásicos (definidos como valores hematológicos de hemoglobina o glóbulos blancos o neutrófilos o plaquetas que no cumplen los criterios de inclusión).
12. Virus de la hepatitis B activo conocido, virus de la hepatitis C o infección por VIH.
13. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica activa.
14. Mujeres lactantes.
15. Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas que, a juicio del médico tratante, hace indeseable que el paciente participe en el ensayo.
16. Evidencia de trastorno clínico significativo o hallazgo de laboratorio que, en opinión del médico tratante, hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo.
17. Condiciones médicas o psiquiátricas que impiden la capacidad de dar un consentimiento informado.
18. Cualquier otra condición médica grave no controlada (en opinión del médico tratante).