Pioglitazona de baixa dose em pacientes com NASH (AIM 2)

Critério de inclusão:

1. Capaz de se comunicar de forma significativa com o investigador e legalmente competente para fornecer consentimento informado por escrito.
2. De 21 a 75 anos.
3. Pacientes com diagnóstico de DM2 com base no histórico médico anterior, uso de medicamentos ou resultados de glicemia de jejum ou hemoglobina A1c, de acordo com as diretrizes da American Diabetes Association.
4. Os pacientes poderão participar se a hemoglobina glicosilada (HbA1c) for ≤ 9,5% apenas com dieta ou em dose estável (por pelo menos 2 meses) dos seguintes medicamentos para diabetes: metformina, sulfonilureia, acarbose, inibidores de DPP-IV, inibidores de SGLT2 ou insulina. A dose diária total de insulina deve ser estável (definida em 20% nos 2 meses anteriores à entrada no estudo). Um agonista do receptor GLP-1 será permitido se estiver em uma dose estável por 6 meses antes da inscrição e peso corporal estável (definido como dentro de 3%) nos 3 meses anteriores. Os medicamentos para diabetes continuarão em doses estáveis ​​durante todo o estudo (exceto se o controle glicêmico se deteriorar com base na HbA1c; adição de metformina, sulfonilureia, acarbose, DPP-IV ou insulina será permitida, se necessário; inibidores de pioglitazona, GLP-1RA ou SGLT2 serão não).
5. Nível de hemoglobina de pelo menos 11,0 g/L (homens) ou pelo menos 10,0 g/L (mulheres), contagem de leucócitos de pelo menos 3,0 × 109 células/L, contagem de neutrófilos de pelo menos 1,5 × 109 células/L, contagem de plaquetas de pelo menos 100 × 109 células/L, nível de albumina de pelo menos 2,5 g/L, nível de creatinina sérica de 2,5 mg/dL ou menos, INR > 1,4, bilirrubina > 1,3 mg/dL (a menos que bilirrubina não conjugada elevada no cenário da síndrome de Gilbert) e níveis de AST e ALT não mais do que 8 vezes o LSN.

Critério de exclusão:

1. História passada ou atual de uso de álcool (>20 g/d de etanol em mulheres ou >30g/d em homens). O abuso de álcool será descartado com base no julgamento dos médicos, auto-relato de uso de álcool e relato de familiares sobre o uso de álcool pelo paciente. Além disso, a pontuação do Teste de Identificação de Distúrbios por Uso de Álcool (AUDIT) será usada para avaliar o uso de álcool.
2. Recebimento de terapia de longo prazo com medicamentos conhecidos por terem efeitos adversos na tolerância à glicose, a menos que o paciente tenha recebido uma dose estável desses agentes por 4 semanas antes da entrada no estudo.
3. Uso de medicamentos que possam induzir a esteatose, como estrogênio ou outra terapia de reposição hormonal, amiodarona, metotrexato, tamoxifeno, raloxifeno, doses farmacológicas de glicocorticóides orais (≥10 mg por dia de prednisona ou equivalente) ou cloroquina.
4. Uso de vitamina E (doses ≥800 UI/dia) ou pioglitazona ou qualquer medicamento aprovado pela FDA para NASH a ser aprovado durante o estudo.
5. Qualquer causa de doença hepática crônica que não seja NASH, incluindo, entre outros, abuso de álcool ou drogas, medicamentos, infecção crônica pelo vírus da hepatite B ou C, doença hepática autoimune, hemocromatose, doença de Wilson (se tiver menos de 50 anos), deficiência de α1-antitripsina , história de exposição a drogas hepatotóxicas ou história de câncer hepático primário ou metastático.
6. Presença de outras condições médicas conhecidas por causar doença hepática gordurosa.
7. Qualquer evidência clínica ou laboratorial de cirrose ou descompensação hepática, como história de ascite, varizes hemorrágicas esofágicas ou encefalopatia espontânea.
8. Procedimentos cirúrgicos prévios ou agendados, incluindo gastroplastia ou bypass jejunoileal ou jejunocólico.
9. Exposição prévia a solventes orgânicos, como tetracloreto de carbono.
10. Nutrição parenteral total nos últimos 6 meses.
11. Pacientes com outras formas de diabetes além do DM2.
12. História de doença cardíaca clinicamente significativa, como insuficiência cardíaca congestiva (Classificação da New York Heart Association superior a grau II-IV), doença cardiovascular instável, como angina instável (ou seja, sintomas novos ou agravados de doença cardíaca coronária nos últimos 6 meses), síndrome coronária aguda ou intervenção coronária nos últimos 6 meses, enfarte agudo do miocárdio nos últimos 6 meses; história de (nos últimos 6 meses) ou arritmias cardíacas instáveis ​​atuais.
13. hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg); doença vascular periférica clinicamente evidente (história de claudicação); acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses; doença pulmonar clinicamente significativa (dispneia ao esforço de ≤1 voo; sons respiratórios anormais na ausculta) ou doença renal conforme definido acima por elevação da creatinina plasmática ou proteinúria significativa (macroalbuminúria).
14. Gravidez ou lactação em mulheres. Deve ter um teste de gravidez negativo ou pelo menos dois anos de pós-menopausa. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, fértil, após a menarca e até entrar na pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril) deve estar usando um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona)/hormonal somente com progesterona associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormônio intrauterino, oclusão tubária bilateral, parceira vasectomizada). O método contraceptivo terá que ser seguido por pelo menos um ciclo menstrual após o término do estudo.
15. História de malignidade nos últimos 5 anos e/ou neoplasia ativa, com exceção de câncer de pele não melanoma superficial resolvido.
16. História de doença da bexiga e/ou hematúria ou tem hematúria atual, a menos que devido a uma infecção recente do trato urinário.
17. Distúrbios da hemostasia ou tratamento atual com anticoagulantes.
18. Qualquer outro critério que, com base na avaliação da equipe de pesquisa, o paciente seja considerado um candidato de pesquisa ruim.