Nízká dávka pioglitazonu u pacientů s NASH (AIM 2)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopný smysluplně komunikovat s vyšetřovatelem a právně způsobilý poskytnout písemný informovaný souhlas.
2. Ve věku 21 až 75 let.
3. Pacienti s diagnózou T2DM na základě předchozí lékařské anamnézy, užívání léků nebo výsledků plazmatické glukózy nalačno nebo hemoglobinu A1c podle pokynů American Diabetes Association.
4. Pacientům bude umožněna účast, glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) je ≤ 9,5 % na samotné dietě nebo na stabilní dávce (po dobu alespoň 2 měsíců) následujících léků na diabetes: metformin, sulfonylurea, akarbóza, inhibitory DPP-IV, inhibitory SGLT2 nebo inzulín. Celková denní dávka inzulínu by měla být stabilní (definovaná jako do 20 % za předchozí 2 měsíce před vstupem do studie). Agonista receptoru GLP-1 bude povolen, pokud bude mít stabilní dávku po dobu 6 měsíců před zařazením a bude-li tělesná hmotnost stabilní (definováno jako do 3 %) v předchozích 3 měsících. Léčba diabetu bude pokračovat ve stabilních dávkách během celé studie (kromě případů, kdy se zhorší glykemická kontrola na základě HbA1c; v případě potřeby bude povoleno přidání metforminu, sulfonylmočoviny, akarbózy, DPP-IV nebo inzulinu; budou povoleny inhibitory pioglitazonu, GLP-1RA nebo SGLT2 ne).
5. Hladina hemoglobinu alespoň 11,0 g/l (muži) nebo alespoň 10,0 g/l (ženy), počet leukocytů alespoň 3,0 × 109 buněk/l, počet neutrofilů alespoň 1,5 x 109 buněk/l, počet krevních destiček alespoň 100 × 109 buněk/l, hladina albuminu alespoň 2,5 g/l, hladina sérového kreatininu 2,5 mg/dl nebo méně, INR > 1,4, bilirubin > 1,3 mg/dl (pokud není zvýšený nekonjugovaný bilirubin nastavení Gilbertova syndromu) a hladiny AST a ALT nepřesahující 8násobek ULN.

Kritéria vyloučení:

1. Minulé nebo současné užívání alkoholu (>20 g/den etanolu u žen nebo >30g/den u mužů). Zneužívání alkoholu bude vyloučeno na základě úsudku lékařů, konzumace alkoholu, kterou sám uvedl, a hlášení rodinných příslušníků o užívání alkoholu pacientem. Kromě toho bude k posouzení užívání alkoholu použito skóre testu identifikace poruch užívání alkoholu (AUDIT).
2. Příjem dlouhodobé terapie léky, o kterých je známo, že mají nepříznivé účinky na glukózovou toleranci, pokud pacient nedostával stabilní dávku takových látek po dobu 4 týdnů před vstupem do studie.
3. Užívání léků, které by mohly vyvolat steatózu, jako je estrogen nebo jiná hormonální substituční terapie, amiodaron, metotrexát, tamoxifen, raloxifen, farmakologické dávky perorálních glukokortikoidů (≥10 mg za den prednison nebo ekvivalent) nebo chlorochin.
4. Použití vitaminu E (dávky ≥800 IU/den) nebo pioglitazonu nebo jakéhokoli léku schváleného FDA pro NASH, který má být schválen během studie.
5. Jakákoli příčina chronického onemocnění jater jiná než NASH, včetně, ale bez omezení na zneužívání alkoholu nebo drog, léky, chronická infekce virem hepatitidy B nebo C, autoimunitní onemocnění jater, hemochromatóza, Wilsonova choroba (pokud je mladší než 50 let), nedostatek α1-antitrypsinu anamnéza expozice hepatotoxickým lékům nebo historie primárního nebo metastatického karcinomu jater.
6. Přítomnost jiných zdravotních stavů, o kterých je známo, že způsobují ztučnění jater.
7. Jakýkoli klinický nebo laboratorní důkaz cirhózy nebo jaterní dekompenzace, jako je ascites v anamnéze, krvácení z jícnových varixů nebo spontánní encefalopatie.
8. Předchozí nebo plánované chirurgické zákroky, včetně gastroplastiky nebo jejunoileálního nebo jejunokolického bypassu.
9. Před vystavením organickým rozpouštědlům, jako je chlorid uhličitý.
10. Celková parenterální výživa během posledních 6 měsíců.
11. Pacienti s jinými formami diabetu než T2DM.
12. Anamnéza klinicky významného srdečního onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association vyšší než stupeň II-IV), nestabilní kardiovaskulární onemocnění, jako je nestabilní angina pectoris (tj. nové nebo zhoršující se příznaky koronárního srdečního onemocnění během posledních 6 měsíců), akutní koronární syndrom nebo intervence na koronární tepně během posledních 6 měsíců, akutní infarkt myokardu během posledních 6 měsíců; anamnéza (během předchozích 6 měsíců) nebo současné nestabilní srdeční dysrytmie.
13. Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg); klinicky evidentní onemocnění periferních cév (klaudikace v anamnéze); mrtvice nebo tranzitorní ischemická ataka během předchozích 6 měsíců; klinicky významné plicní onemocnění (dušnost při námaze ≤ 1 letu; abnormální dechové zvuky při poslechu) nebo onemocnění ledvin, jak je definováno výše podle zvýšení plazmatického kreatininu nebo významná proteinurie (makroalbuminurie).
14. Těhotenství nebo kojení u žen. Musí mít negativní těhotenský test nebo být alespoň dva roky po menopauze. Ženy ve fertilním věku (tj. plodná, po menarché a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní), musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (tj. kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální/hormonální antikoncepce obsahující pouze progesteron spojená s inhibicí ovulace, nitroděložní tělísko, nitroděložní systém uvolňující hormony, oboustranná okluze vejcovodů, partner po vazektomii). Antikoncepční metodu bude nutné dodržovat alespoň jeden menstruační cyklus po ukončení studie.
15. Anamnéza malignity v posledních 5 letech a/nebo aktivní novotvar s výjimkou vyřešeného povrchového nemelanomového karcinomu kůže.
16. Anamnéza onemocnění močového měchýře a/nebo hematurie nebo současná hematurie, pokud není způsobena nedávnou infekcí močových cest.
17. Poruchy hemostázy nebo současná léčba antikoagulancii.
18. Jakákoli další kritéria, která na základě hodnocení výzkumného týmu považuje pacienta za špatného kandidáta na výzkum.