Atezolizumab Plus Induction Quimioterapia Plus CT-radioterapia. (APOLO) (APOLO)

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher, com idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos.
• Escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de status de desempenho de 0 ou 1.
• NSCLC estágio IIIA-IIIB confirmado histológica ou citologicamente, não ressecável, de acordo com a 8ª versão da Associação Internacional para o Estudo do Manual de Estadiamento do Câncer de Pulmão em Oncologia Torácica.
• PET-CT (tomografia por emissão de pósitrons -tomografia computadorizada) e tomografia computadorizada cerebral ou ressonância magnética (RM) no início do estudo para confirmar a ausência de doença distante.
• O envolvimento do mediastino pode ser considerado sem confirmação histológica quando nenhuma margem pode ser distinguida na massa linfonodal.
• Nenhum tratamento prévio com medicamentos antineoplásicos ou radioterapia torácica para NSCLC estágio IIIA-IIIB.
• Os pacientes que receberam quimioterapia adjuvante neoadjuvante anterior com intenção curativa para doença não metastática devem ter experimentado um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde a inscrição desde a última quimioterapia.
• Presença de pelo menos uma doença mensurável por CT-SCAN, conforme definido pelo RECIST v1.1.
• Função hematológica e orgânica adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da inscrição:
• Neutrófilos ≥ 1500 células/μL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
• Contagem de linfócitos ≥ 500/μL.
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/μL sem transfusão.
• Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL. Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
• INR ou aPTT ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN). Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.
• AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN, com as seguintes exceções:
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN. Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina ≤ 3 × LSN podem ser inscritos.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥60ml/min (com base na fórmula de Cockcroft Gault).
• Todos os pacientes são notificados sobre a natureza investigativa deste estudo e assinaram um consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e nacionais, incluindo a Declaração de Helsinki antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.
• Função pulmonar adequada: Volume Expiratório Forçado em 1 segundo (VEF1) >50% do volume normal e Capacidade de Difusão dos Pulmões para Monóxido de Carbono (DLCO) >40% do valor normal.
• Não mais que 35% do volume total dos dois pulmões deve receber mais que 20 Gy (V20) ou não mais que 7cm de diâmetro máximo.
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 6 meses após a última dose do tratamento experimental. Esses métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
• Para pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceira) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta, e continuar seu uso por 6 meses após a última dose do tratamento experimental. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante este estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento experimental.
• A contracepção oral deve sempre ser combinada com um método contraceptivo adicional devido a uma possível interação com os medicamentos do estudo. As mesmas regras são válidas para os pacientes do sexo masculino envolvidos neste estudo clínico, caso tenham uma parceira com potencial para o parto. Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo.
• As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 8 dias antes do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Pacientes com mutação sensibilizadora conhecida ou amplificação no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), oncogene de fusão ALK.
• Alterações conhecidas do ligante STK-11, amplificações de MDM2 ou translocações de ROS1.
• Perda de peso > 10% nos últimos 3 meses.
• Derrame pleural maligno ou derrame pericárdico: ambos serão considerados sugestivos de doença metastática. Também excluídos aqueles com citologia negativa, mas sendo exsudados.
• Pacientes com derrame pleural não visível ao raio X torácico ou muito pequeno para ser puncionado com segurança podem ser incluídos.
• Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 3 anos antes da inscrição, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, OS esperado de 3 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado de colo do útero, câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de próstata localizado tratado com radioterapia ou cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).
• Mulheres grávidas, lactantes ou com intenção de engravidar durante o estudo.
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de Atezolizumabe.
• Histórico de doença autoimune.
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Teste positivo para vírus da imunodeficiência humana (HIV). Todos os pacientes serão testados para HIV antes da inclusão no estudo; os pacientes com teste positivo para HIV serão excluídos do estudo clínico.
• Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou hepatite C.
• Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis apenas se forem negativos para DNA do HBV (pacientes vacinados são excluídos).
• Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a PCR for negativa para o RNA do HCV.
• Tuberculose ativa.
• Neuropatia sintomática (sensorial) grau > 1 de acordo com o NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events v5.0
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes de serem incluídas no estudo, incluindo, entre outras, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave.
• Receberam antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes de serem incluídos no estudo.
• Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis.
• Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores à inclusão, arritmias instáveis ​​ou angina instável.
• Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Pacientes com síndrome da veia cava superior.
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes da inclusão ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo.
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido.
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da inclusão ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento .
• Pacientes com doenças ou condições que interfiram em sua capacidade de compreensão seguem e/ou cumprem os procedimentos do estudo.
• Tratamento com qualquer outro agente experimental com intenção terapêutica dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes da inclusão.