Atezolizumab Plus Induction Chemotherapy Plus CT-radioterapie. (APOLO) (APOLO)

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let a ≤ 75 let.
• Stupnice ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) stavu výkonnosti 0 nebo 1.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní NSCLC stadia IIIA-IIIB podle 8. verze International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology.
• PET-CT (pozitronová emisní tomografie – počítačová tomografie) a počítačová tomografie mozku nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) na začátku k potvrzení nepřítomnosti vzdáleného onemocnění.
• Postižení mediastina by mohlo být zvažováno bez histologického potvrzení, když nelze v mase lymfatických uzlin rozlišit žádný okraj.
• Žádná předchozí léčba antineoplastickými léky nebo radioterapií hrudníku u stadia IIIA-IIIB NSCLC.
• Pacientky, které dříve dostávaly neoadjuvantní adjuvantní chemoterapii s kurativním záměrem pro nemetastatické onemocnění, musí mít od poslední chemoterapie období bez léčby v délce alespoň 6 měsíců od zařazení do studie.
• Přítomnost alespoň jednoho onemocnění měřitelného pomocí CT-SCAN, jak je definováno v RECIST v1.1.
• Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před zařazením:
• Neutrofily ≥ 1500 buněk/μl bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
• Počet lymfocytů ≥ 500/μL.
• Počet krevních destiček ≥ 100 000/μl bez transfuze.
• Hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
• INR nebo aPTT ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN). To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
• AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN, s následujícími výjimkami:
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 × ULN.
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (na základě Cockcroft Gaultova vzorce).
• Všichni pacienti jsou informováni o výzkumné povaze této studie a podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a národními směrnicemi, včetně Helsinské deklarace před jakýmkoliv zásahem souvisejícím se studií.
• Přiměřená funkce plic: Objem nuceného výdechu za 1 sekundu (FEV1) >50 % normálního objemu a Difúzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) >40 % normální hodnoty.
• Ne více než 35 % celkového objemu dvou plic by nemělo dostat více než 20 Gy (V20) nebo ne více než 7 cm maximálního průměru.
• U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby. Mezi tyto metody patří: kombinovaná (obsahující estrogen a progesteron) hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD): intrauterinní hormonální systém (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera (za předpokladu, že jde o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinenci.
• U pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně], pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby. Muži by neměli darovat sperma během této studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce zkušební léčby.
• Perorální antikoncepce by měla být vždy kombinována s další antikoncepční metodou kvůli potenciální interakci se studovanými léky. Stejná pravidla platí pro pacienty mužského pohlaví zapojené do této klinické studie, pokud mají partnerku s potenciálem porodu. Muži musí vždy používat kondom.
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 8 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti se známou senzibilizující mutací nebo amplifikací v genu receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR), fúzního onkogenu ALK.
• Známé změny ligandu STK-11, amplifikace MDM2 nebo translokace ROS1.
• Úbytek hmotnosti > 10 % za předchozí 3 měsíce.
• Maligní pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek: obojí bude považováno za náznak metastatického onemocnění. Vyloučeni také ti, kteří mají negativní cytologii, ale jsou exsudáty.
• Mohli by být zahrnuti pacienti s pleurálním výpotkem neviditelným hrudním rentgenovým zářením nebo příliš malým, aby jej bylo možné bezpečně propíchnout.
• Malignity jiné než NSCLC během 3 let před zařazením do studie, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávaný 3letý OS > 90 %) léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ of děložního čípku, bazální nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený radioterapií nebo chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem).
• Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie.
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku Atezolizumab.
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
• Pozitivní test na viry lidské imunodeficience (HIV). Všichni pacienti budou před zařazením do studie testováni na HIV; pacienti s pozitivním testem na HIV budou z klinické studie vyloučeni.
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní; definovanou jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitidou C.
• Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí pouze v případě, že jsou negativní na HBV DNA (očkovaní pacienti jsou vyloučeni).
• Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.
• Aktivní tuberkulóza.
• Symptomatická neuropatie (senzorická) stupeň > 1 podle NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events v5.0
• Závažné infekce během 4 týdnů před zařazením do studie, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie.
• Obdrželi terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 2 týdnů před zařazením do studie.
• Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí.
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (II. třída nebo vyšší), infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před zařazením, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
• Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
• Pacienti se syndromem horní duté žíly.
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před zařazením nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů.
• Podávání živé, oslabené vakcíny během 4 týdnů před zařazením nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
• Pacienti s nemocemi nebo stavy, které narušují jejich schopnost porozumět, dodržují a/nebo dodržují postupy studie.
• Léčba jakýmkoli jiným zkoumaným činidlem s terapeutickým záměrem během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, aniž by byl výčet omezující, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a přípravky proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před zařazením.