Atezolizumab plus Induktionschemotherapie plus CT-Strahlentherapie. (APOLO) (APOLO)

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 75 Jahren.
• ECOG-Skala (Eastern Cooperative Oncology Group) des Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Histologisch oder zytologisch bestätigter, nicht resezierbarer NSCLC im Stadium IIIA-IIIB gemäß der 8. Version des International Association for the Study of Lung Cancer Staging Manual in Thoracic Oncology.
• PET-CT (Positronen-Emissions-Tomographie - Computertomographie) und Computertomographie des Gehirns oder Magnetresonanztomographie (MRT) zu Studienbeginn, um das Fehlen einer entfernten Krankheit zu bestätigen.
• Eine mediastinale Beteiligung kann ohne histologische Bestätigung in Betracht gezogen werden, wenn kein Rand in der Lymphknotenmasse unterschieden werden kann.
• Keine vorherige Behandlung mit antineoplastischen Medikamenten oder Strahlentherapie des Thorax bei NSCLC im Stadium IIIA-IIIB.
• Patienten, die zuvor eine neoadjuvante, adjuvante Chemotherapie mit kurativer Absicht für eine nicht metastasierte Erkrankung erhalten haben, müssen seit der letzten Chemotherapie ein behandlungsfreies Intervall von mindestens 6 Monaten nach der Einschreibung erlebt haben.
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Krankheit durch CT-SCAN, wie in RECIST v1.1 definiert.
• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung erhalten wurden:
• Neutrophile ≥ 1500 Zellen/μl ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors.
• Lymphozytenzahl ≥ 500/μl.
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl ohne Transfusion.
• Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
• INR oder aPTT ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
• AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 × ULN, mit folgenden Ausnahmen:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 × ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
• Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min (basierend auf der Formel von Cockcroft Gault).
• Alle Patienten werden über den Forschungscharakter dieser Studie informiert und haben vor jeder studienbezogenen Intervention eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen und nationalen Richtlinien, einschließlich der Deklaration von Helsinki, unterzeichnet.
• Angemessene Lungenfunktion: Forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) >50 % des Normalvolumens und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) >40 % des Normalwerts.
• Nicht mehr als 35 % des Gesamtvolumens der beiden Lungen sollten mehr als 20 Gy (V20) oder nicht mehr als 7 cm maximalen Durchmesser erhalten.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patientin und/oder Partnerin), hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen, und fortzusetzen seine Verwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der Probebehandlung. Zu diesen Methoden gehören: kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Verhütung, hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung zusammen mit einer anderen zusätzlichen Barrieremethode, die immer ein Spermizid enthält, Intrauterinpessar (IUP): intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), beidseitiger Eileiterverschluss, vasektomierter Partner (unter der Voraussetzung, dass dies der einzige Partner während der gesamten Studiendauer ist) und sexuelle Abstinenz.
• Für männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (durch Patient und/oder Partner) zur Anwendung einer hochwirksamen Form(en) der Empfängnisverhütung, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate [< 1 % pro Jahr] führt, und die Anwendung für 6 Monate nach der letzten Dosis der Testbehandlung fortzusetzen. Männliche Patienten sollten während dieser Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Sperma spenden.
• Orale Kontrazeption sollte wegen möglicher Wechselwirkungen mit den Studienmedikamenten immer mit einer zusätzlichen Verhütungsmethode kombiniert werden. Die gleichen Regeln gelten für männliche Patienten, die an dieser klinischen Studie teilnehmen, wenn sie einen gebärfähigen Partner haben. Männliche Patienten müssen immer ein Kondom benutzen.
• Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 8 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekannter sensibilisierender Mutation oder einer Amplifikation im epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)-Gen, ALK-Fusionsonkogen.
• Bekannte STK-11-Ligandenveränderungen, MDM2-Amplifikationen oder ROS1-Translokationen.
• Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 3 Monate.
• Bösartiger Pleuraerguss oder Perikarderguss: Beide werden als Hinweis auf eine metastatische Erkrankung angesehen. Ausgeschlossen sind auch solche mit negativer Zytologie, die aber Exsudate sind.
• Patienten mit nicht sichtbarem Thorax-Röntgen-Pleuraerguss oder zu klein, um sicher punktiert zu werden, könnten eingeschlossen werden.
• Andere Malignome als NSCLC innerhalb von 3 Jahren vor der Aufnahme, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 3-Jahres-OS > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ von Gebärmutterhalskrebs, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, behandelt mit Strahlentherapie oder chirurgisch mit kurativer Absicht, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).
• Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung.
• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans.
• Positiver Test auf humane Immundefizienzviren (HIV). Alle Patienten werden vor Aufnahme in die Studie auf HIV getestet; Patienten, die positiv auf HIV getestet wurden, werden von der klinischen Studie ausgeschlossen.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C.
• Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) kommen nur in Frage, wenn sie HBV-DNA-negativ sind (geimpfte Patienten sind ausgeschlossen).
• Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.
• Aktive Tuberkulose.
• Symptomatische Neuropathie (sensorisch) Grad > 1 gemäß den NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events v5.0
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme in die Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung.
• Erhaltene therapeutische orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Aufnahme in die Studie.
• Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder zur Vorbeugung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind geeignet.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor der Aufnahme, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris.
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird.
• Patienten mit einem Vena-cava-superior-Syndrom.
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird.
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können .
• Patienten mit Krankheiten oder Zuständen, die ihre Fähigkeit beeinträchtigen, die Studienverfahren zu befolgen und/oder einzuhalten.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat mit therapeutischer Absicht innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme.